Estudis preclínics en animals (2) - Vies i volums d'administració

La farmacocinètica dels fàrmacs varia significativament entre les diferents espècies animals, especialment per a l'administració oral. La taula següent destaca les diferències fisiològiques gastrointestinals entre espècies, sent el pH un factor important. Per exemple, els gossos presenten una variació significativa de pH en el suc gàstric entre els estats de dejuni i d'alimentació. Molts compostos poden ionitzar-se i la seva solubilitat canvia amb el pH. Per exemple, una sal de sodi pot tenir una alta solubilitat en un dissolvent, però pot dissociar-se en una forma lliure amb baixa solubilitat en l'entorn àcid de l'estómac, amb precipitació i absorció reduïda. El pH gàstric humà és relativament baix i l'ús de suc gàstric humà simulat en experiments de precipitació pot induir a error els resultats quan s'aplica a estudis amb animals. Per exemple, una sal de sodi pot precipitar a pH 1,2 però no a pH 4 o superior.

1. Vies d'Administració

Les diferents vies d'administració requereixen estratègies de desenvolupament de formulacions a mida, com ara seleccionar les formes de dosificació i els límits de dissolvents adequats. En els assaigs preclínics, els mètodes d'administració de molècules petites inclouen suspensions i solucions (tant a base d'oli-com a base d'aigua-). L'administració oral pot utilitzar ambdues formes, mentre que la injecció intravenosa (IV) normalment requereix solucions. Les vies d'administració habituals inclouen:

1.Administració gastrointestinal: Inclou les vies oral, sublingual i rectal.

• Administració oral: El mètode més comú, segur, còmode i econòmic, normalment utilitza comprimits, càpsules i grànuls. En estudis preclínics s'utilitzen sovint solucions o suspensions. No obstant això, alguns fàrmacs tenen una mala absorció a causa de les seves propietats fisicoquímiques, irritació de la mucosa gàstrica o degradació per enzims digestius i àcid gàstric, per reduir la biodisponibilitat i l'eficàcia. Els aliments també poden afectar l'absorció de fàrmacs i s'han de tenir en compte en els estudis. Per als animals d'experimentació, els mètodes d'administració oral inclouen l'administració oral directa (mescla de fàrmacs amb aigua o pinso per a una ingesta voluntària) i sonda (utilitzant una agulla de sonda per administrar la solució o la suspensió del fàrmac directament a l'estómac). L'administració oral directa és senzilla però menys precisa a causa de les variacions de la ingesta individual, la qual cosa fa que sigui menys freqüent. Gavage és precís, permet el control de la dosi i simula millor l'administració oral clínica, la qual cosa la converteix en una tècnica àmpliament acceptada que els investigadors haurien de dominar.
• Administració sublingual: Tot i que la mucosa oral té una superfície d'absorció limitada, és important per a certs fàrmacs, com la nitroglicerina, que s'absorbeix ràpidament per via sublingual per obtenir efectes terapèutics ràpids.
• Administració rectal: S'utilitza quan els pacients vomiten o estan inconscients, l'administració rectal permet que aproximadament el 50% del fàrmac passi el fetge, evitant el metabolisme de primer-pas. També és comú en la medicació pediàtrica. No obstant això, l'absorció rectal és sovint irregular i incompleta, limitant-ne l'ús.

2.Administració injectable: Inclou injeccions intravenoses, intramusculars i subcutànies.

• Injecció intravenosa: La injecció directa del fàrmac al torrent sanguini aconsegueix nivells terapèutics ràpids i precisos, sense igual per altres mètodes. No obstant això, la ràpida introducció d'altes concentracions pot augmentar els riscos de reaccions adverses, requerint així un ús acurat de dissolvents.
• Injecció intramuscular: els medicaments-solubles en aigua s'absorbeixen ràpidament i són adequats per a solucions a base d'oli-i determinats irritants.
• Injecció subcutània: Apte per a fàrmacs no-irritants, ja que pot causar dolor intens i necrosi dels teixits si no és així. L'absorció subcutània és típicament lenta i constant, proporcionant efectes prolongats.

3.Administració Respiratòria: La inhalació de gasos o fàrmacs volàtils permet l'absorció a través de l'epiteli pulmonar i la mucosa respiratòria, entrant ràpidament al torrent sanguini a causa de la gran superfície. Les solucions es poden nebulitzar per al tractament pulmonar directe. Els principals inconvenients són les dificultats i la complexitat del control de la dosi.

4.Administració transdèrmicaPocs fàrmacs poden penetrar ràpidament a la pell intacta, però l'absorció a través de la pell és generalment proporcional a la superfície coberta i a la solubilitat en lípids del fàrmac. L'epidermis actua com a barrera lipídica, però molts soluts passen lliurement a través de la dermis. La pell danyada augmenta significativament les taxes d'absorció.

En general, l'administració oral és el mètode més econòmic i utilitzat. El principi és preferir l'administració oral quan sigui factible, intramuscular si cal, i les injeccions intravenoses amb precaució, especialment per a les injeccions de medicina tradicional. En estudis preclínics, les vies oral i intravenosa són primàries. La taula següent enumera les vies d'administració habituals i les seves abreviatures, sent PO (oral) i IV (intravenosa) les més utilitzades.

2.Volum d'administració

Les diferències en la capacitat estomacal entre les espècies de prova limiten el volum màxim de dosi oral. Uns volums excessius poden causar dolor, excitació, canvis fisiològics (com ara desequilibris electròlits, augment de la pressió arterial i freqüència respiratòria) i una absorció anormal. La taula següent proporciona pautes de volum per a diferents espècies i vies d'administració. Per a l'administració oral, tant els ratolins com les rates toleren fins a 10 ml/kg, mentre que els gossos i els micos toleren fins a 5 ml/kg. En general, els animals més grans tenen una menor tolerància als volums d'administració i als excipients. El desenvolupament de la formulació ha d'equilibrar la concentració i el volum. Per exemple, si el contingut d'excipients és alt, pot ser necessari reduir el volum mentre es manté la dosi. Normalment, les dosis s'expressen en mg/kg, indicant la quantitat administrada en relació amb el pes corporal. Per exemple, una dosi de 100 mg/kg en rates amb un volum de 10 ml/kg requereix una concentració de solució de 10 mg/ml.