►Teràpies basades en ARNm-: present
Des que va començar la pandèmia de la COVID-19, les vacunes d'ARNm han substituït amb èxit les vacunes tradicionals i s'han convertit en un nou fàrmac revolucionari. Impulsat per l'augment global de l'assegurança mèdica i la despesa en R+D, el desenvolupament de vacunes basades en ARNm ha augmentat. La primera vacuna d'ARNm que va rebre l'autorització d'ús d'emergència (EUA) va ser Comirnaty desenvolupada per Pfizer/BioNTech (desembre de 2020) i Spikevax desenvolupada per Moderna (desembre de 2020). Posteriorment, les vacunes d'ARNm que van obtenir drets d'ús d'emergència locals van sorgir una rere l'altra. GEMCOVAC-19 de Gennova Biopharmaceuticals a l'Índia es va aprovar per a ús d'emergència a l'Índia (juny de 2022), AWcorna de Watson Biotechnology a la Xina es va aprovar per a ús d'emergència a Indonèsia (octubre de 2022) i la vacuna d'ARNm COVID-19 de Sway Biotechnology es va aprovar per a ús d'emergència a Laos22222022. No només per combatre la infecció per coronavirus, sinó també per combatre la infecció pel VIH, va començar a començar la investigació (NIH News 14 de març de 2022). L'assaig clínic de fase III per prevenir la malaltia respiratòria causada pel virus sincitial respiratori (RSV) també va demostrar que la vacuna desenvolupada per la tecnologia d'ARNm té una bona seguretat i eficàcia clínica (Moderna News 17 de gener de 2023).
Amb l'interès creixent de diverses parts interessades i la promoció dels assaigs clínics, s'espera que el mercat de teràpies i vacunes basades en ARN{0}}continui creixent abans del 2035 amb l'avenç de la biologia molecular de l'ARN i la perspectiva de fàrmacs candidats innovadors. Actualment, més de 35 empreses participen en més de 195 teràpies o vacunes basades en ARNm-que es troben en diferents estadis de desenvolupament clínic per a diferents malalties. Es pot esperar que algunes teràpies basades en ARN-continuin sorgint clínicament i es comercialitzin durant la propera dècada. A mesura que els inversors veuen l'èxit de la teràpia amb ARN, mostren cada cop més interès inversor en empreses de biotecnologia que es dediquen a la tecnologia d'ARNm; Mentrestant, les empreses de biotecnologia inverteixen fons en la millora de la plataforma tecnològica d'ARNm, la racionalització de les operacions i la prestació d'una gamma més àmplia de serveis. La participació activa de les empreses farmacèutiques multinacionals en el desenvolupament de la tecnologia d'ARNm i de fàrmacs també és crucial. Les empreses globals de biotecnologia en aquest camp inclouen (regió, temps d'establiment, empleats. Ordenats per mida de l'empresa): BioNTec (Alemanya, 2008, 1.200), Moderna (EUA, 2005, 760), CureVac (Alemanya, 2007, 700), Sway Biotech (Xina, 2016, 2016, 1.200) ,200), Omega Medical (EUA ,2017 ,200), eTheRNA (Bèlgica ,2013 ,50), Blue Magpie Biotech (Xina ,2019 ,50), Chimeron Bio (EUA ,2015 ,10+).
A partir de la tecnologia d'ARNm, les teràpies emergents tenen alguns avantatges, com ara l'enginyeria de candidats per lliurar molècules d'ARNm que codifiquen proteïnes funcionals, que poden substituir proteïnes defectuoses, etc. Els principals avantatges són els següents:
- Les teràpies d'ARNm tenen el potencial de restaurar l'expressió gènica o alterar el genoma sense entrar al nucli cel·lular;
- Les teràpies d'ARNm no requereixen transcripció intracel·lular, la qual cosa les fa menys propenses a errors, aconseguint així una traducció gènica més ràpida;
- L'expressió de l'ARNm és transitòria i controlable, a causa del fet que l'ARNm no es pot replicar en principi, reduint així el risc de sobreexpressió o qualsevol efecte secundari relacionat;
- Les teràpies d'ARNm tenen una millor capacitat de transfecció que altres teràpies basades en àcids nucleics-(com ara l'ADN), proporcionant així millors oportunitats d'expressió i majors taxes d'èxit;
- Les teràpies d'ARNm tenen la possibilitat de curar malalties que actualment són incurables, principalment perquè les teràpies d'ARNm utilitzen els mecanismes propis de la cèl·lula per produir proteïnes naturals i totalment funcionals;
- Les teràpies d'ARNm tenen característiques semblants a les-medicaments, que poden simplificar els canvis de dosi i els ajustos repetits;
- Les teràpies d'ARNm són més ràpides des de la selecció de gens objectiu fins a productes candidats, de manera que el seu desenvolupament és relativament més ràpid.
Malgrat els molts beneficis de les teràpies d'ARNm, la investigació actual encara s'enfronta a molts reptes. A més de l'estabilitat dels candidats i les dificultats tècniques relacionades amb el lliurament dirigit, altres problemes importants inclouen l'experiència i el talent limitats, la manca de requisits d'infraestructures especialitzats, els requisits i les limitacions d'inversió de capital elevats i les normes de producció (GMP) poc clares i inconsistents.
A més, el disseny actual de les teràpies basades en l'ARNm-impulsat pel mercat-{1}} és principalment mitjançant la injecció intramuscular, que sembla poc probable que canviï significativament, almenys no en un futur proper. A més, les teràpies basades en ARNm-tenen la quota de mercat més gran en malalties infeccioses, però no tenen avantatges absoluts en càncer o malalties rares. Tanmateix, en qualsevol cas, cada cop s'estan desenvolupant més teràpies basades en ARN-en diferents camps de la malaltia, la qual cosa indica que aquesta tecnologia té un ventall molt ampli d'aplicacions i és un camp de recerca molt actiu.
Els avenços de la biotecnologia i els avantatges moleculars impulsen en gran mesura la investigació i el desenvolupament de teràpies basades en ARN-. En comparació amb altres mètodes terapèutics, les teràpies basades en ARN-no només tenen plataformes de lliurament multifuncionals, sinó que també mostren una alta eficàcia, una alta immunogenicitat i una baixa toxicitat. Com s'ha esmentat anteriorment, les teràpies basades en ARN- tenen un risc baix de causar infeccions adverses relacionades amb les respostes d'interferó o mutacions d'inserció en malalties infeccioses. En segon lloc, la vida mitjana-in vivo de l'ARNm es pot regular mitjançant la bioenginyeria, modificant o millorant els mètodes d'administració de fàrmacs per fer-los més estables. En tercer lloc, té una alta transcripbilitat i normalment es degrada per les activitats cel·lulars típiques, reduint així el risc de presència a llarg termini-al cos. En quart lloc, a causa de l'alt rendiment de les reaccions de transcripció in vitro, els fàrmacs candidats produïts per la tecnologia d'ARNm tenen una bona rendibilitat, velocitat i escalabilitat.
La vacunació és un dels principals èxits de la medicina moderna. Per exemple, la prevalença de malalties infeccioses com el xarampió ha disminuït amb els programes de vacunació, i la verola s'ha eliminat bàsicament després de la vacunació. Tot i que les vacunes tradicionals han aconseguit un gran èxit, aquests mètodes encara no són gaire efectius per als patògens que muten ràpidament, com ara el virus de la grip, el virus de l'Ebola o el virus del Zika, etc., que encara constitueixen un gran perill ocult per a la salut pública mundial. Un cop aquests virus esdevinguin epidèmics, portaran grans desastres al món.
Tanmateix, els desavantatges de les vacunes tradicionals es poden superar amb vacunes d'ARNm basades en la tecnologia d'ARNm. Es poden fabricar en un temps més curt amb costos de producció més baixos i millors efectes anti-infecciosos. Les vacunes d'ARNm tenen diversos avantatges, com ara:
- Poden simular molts aspectes de la infecció vírica natural; quan una seqüència d'ARNm entra a una cèl·lula, pot sintetitzar proteïnes antigen virals que fins i tot poden imitar els detalls subtils de la infecció viral. Això pot millorar molt la resposta immune del cos, incloses les respostes de cèl·lules B i T;
- Poden desenvolupar i produir ARNm multivalent per a vacunes contra virus complexos: és factible utilitzar la tecnologia d'ARNm per produir diversos fragments d'ARNm dirigits a diferents proteïnes virals. Això pot produir vacunes que s'orientin a infeccions víriques d'antigen multimèric complexes al mateix temps;
- Poden avançar ràpidament des del descobriment de patògens fins al desenvolupament d'assaigs clínics: a causa dels avenços recents en bioinformàtica, ara és possible registrar seqüències de diverses proteïnes antigen virals. També és més fàcil identificar gens diana. Per tant, generalment es creu que les vacunes d'ARNm proporcionen nous tractaments alternatius per a malalties-que amenacen la vida o per a la prevenció d'infeccions.
Els antígens o factors relacionats amb el creixement de cèl·lules tumorals de vegades s'anomenen neoantígens. Els neoantígens es poden utilitzar com a diana per a vacunes d'ARNm humà. Les vacunes contra el càncer tenen com a objectiu expressar aquests antígens específics a les cèl·lules canceroses i aconseguir més efectes terapèutics. La majoria de les vacunes contra el càncer disponibles són terapèutiques perquè ajuden a estimular les respostes de les cèl·lules immunitàries que eliminen o redueixen les cèl·lules tumorals.
Dolgin va assenyalar en un article retrospectiu que el concepte d'utilitzar vacunes basades en ARN-per tractar tumors es va proposar per primera vegada fa 20 anys i es va publicar la seva viabilitat. Des de llavors, molts estudis preclínics i clínics han utilitzat vacunes d'ARNm per tractar tumors.
