I. Introducció
El concepte d'investigació de farmacologia de seguretat va sorgir per primera vegada a "Timing of Non-Clinical Safety Studies to Support Clinical Trials" (directrius M3) i "Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals" (directrius S6) publicats per ICH el gener de 1997. A més, la guia S7A formulada per ICH l'any 2001 va posar èmfasi en la rellevància d'avaluar la seguretat dels fàrmacs amb importància clínica.
La farmacologia de seguretat investiga principalment els possibles efectes adversos inesperats sobre les funcions fisiològiques dels principals òrgans i sistemes quan els fàrmacs s'administren dins o per sobre de les dosis terapèutiques. Això implica observar els efectes dels fàrmacs sobre el sistema nerviós central, el sistema cardiovascular i el sistema respiratori, amb estudis farmacològics de seguretat addicionals o complementaris realitzats segons sigui necessari.
La investigació en farmacologia de seguretat se centra a identificar reaccions adverses als fàrmacs, incorporant així la farmacologia general a les avaluacions de seguretat. A nivell internacional, la farmacologia general s'ha classificat com un component integral de l'avaluació de la seguretat dels medicaments.
II. Finalitat i significat
Els objectius de la investigació en farmacologia de seguretat inclouen els aspectes següents:
i. Identificació d'efectes farmacològics no-esperats dels fàrmacs que poden relacionar-se amb la seguretat humana.
ii. Avaluació de reaccions adverses a fàrmacs i/o efectes fisiopatològics observats en estudis de toxicologia i/o clínics.
iii. Estudi dels mecanismes observats i/o especulats de reaccions adverses als medicaments.
Mitjançant la investigació en farmacologia de seguretat, es pot obtenir una comprensió fonamental dels efectes farmacològics integrals dels fàrmacs. En particular, permet la comprensió dels canvis funcionals en els indicadors fisiològics del sistema nerviós central, el sistema cardiovascular i el sistema respiratori, complementant les limitacions de les observacions de toxicitat general. Aquesta preparació maximitza la detecció de reaccions adverses més enllà dels efectes terapèutics abans que un nou fàrmac entri als assaigs clínics.
III.Principis i requisits
La investigació en farmacologia de seguretat, com a component crucial de l'avaluació preclínica de la seguretat dels fàrmacs, empra principalment models animals experimentals i mètodes in vitro per avaluar i predir reaccions adverses potencials de nous fàrmacs en assaigs clínics humans. D'acord amb les directrius S7A formulades per ICH, els punts següents en resumeixen els principis:
i.Principis bàsics
1. Gestió experimental
Els estudis d'avaluació de la seguretat dels fàrmacs han d'adherir-se a la normativa de Bones Pràctiques de Laboratori (BPL). Com que els estudis de farmacologia general s'inclouen a les avaluacions de seguretat, el compliment de GLP és essencial. Per a estudis farmacològics importants de seguretat del sistema, s'ha de maximitzar l'adhesió als estàndards de GLP per a estudis addicionals o complementaris. Tanmateix, a causa de l'ampli abast de la investigació en farmacologia de seguretat i les seves complexes condicions experimentals, com ara el requisit de múltiples instruments i materials biològics, inclosos animals i proves in vitro, s'hauria de garantir una gestió experimental adequada i la preservació de les dades fins i tot en els casos en què els requisits de GLP siguin difícils de complir.
2. Disseny Experimental
Per eliminar eficaçment la interferència de factors que no són-de tractament i garantir el rigor científic, el disseny experimental ha de seguir els principis d'aleatorietat, controls i repeticions, seguint el principi de "problemes específics que requereixen una anàlisi específica".
3. Mètodes experimentals
Els mètodes experimentals s'han de triar racionalment en funció de les característiques del fàrmac i dels objectius clínics. S'han d'utilitzar mètodes reconeguts internacionalment, incloent-hi noves tecnologies i mètodes científicament i eficaç, amb indicadors d'observació quantificats de la manera més objectiva possible.
4. Estudis per fases
La investigació farmacològica de seguretat s'ha de dur a terme durant tot el procés de recerca i desenvolupament de nous fàrmacs i es pot dur a terme per etapes. Els experiments de combinació bàsica que avaluen els efectes dels fàrmacs sobre el sistema nerviós central, el sistema cardiovascular i el sistema respiratori s'han de completar abans que els fàrmacs entrin als assaigs clínics. Es poden completar estudis farmacològics de seguretat addicionals o suplementaris abans de l'aprovació de la producció.
5. Medicaments exempts d'estudis de farmacologia de seguretat
a. Fàrmacs d'acció local amb efectes farmacològics clars i baixes concentracions sanguínies sistèmiques o distribució mínima en altres òrgans, com els fàrmacs dermatològics o oftàlmics.
b. Els fàrmacs citotòxics utilitzats únicament per al tractament de pacients amb càncer avançat poden estar exempts dels estudis de farmacologia de seguretat abans de l'ús clínic inicial, excloent els que tenen nous mecanismes d'acció.
c. Altres fàrmacs amb perfils farmacològics i farmacocinètics similars, com ara noves formulacions de sal, es poden considerar exempts dels estudis de farmacologia de seguretat.
ii. Requisits bàsics
1. Substàncies de prova
Les substàncies de prova per als estudis de farmacologia de seguretat s'han de preparar d'acord amb processos de fabricació estables i complir amb els estàndards de qualitat. Idealment, aquestes substàncies haurien de ser coherents amb els estudis farmacològics o toxicològics i anar acompanyades dels informes d'auto-inspecció de la unitat de fabricació.
2. Sistemes Experimentals
S'han de seleccionar els animals o altres sistemes experimentals més adequats per obtenir informació científicament vàlida. Els factors a tenir en compte a l'hora de seleccionar sistemes experimentals inclouen les respostes farmacològiques, les característiques farmacocinètiques de la substància d'assaig, l'espècie, la soca, el gènere i l'edat dels animals d'assaig, així com la sensibilitat, la capacitat de resposta i la reproductibilitat dels sistemes experimentals, juntament amb informació de fons sobre la substància d'assaig. S'han d'explicar els motius per seleccionar animals/models específics i sistemes experimentals.
a. Els animals d'experimentació comuns inclouen ratolins, rates, conills d'índies, conills i gossos. Els animals conscients són preferits per als estudis in vivo, amb esforços per minimitzar el dolor i el malestar. Si l'anestèsia és necessària, s'ha de tenir en compte l'elecció dels agents anestèsics i la profunditat de l'anestèsia.
b. Els sistemes in vitro comuns inclouen òrgans i teixits aïllats, cèl·lules, orgànuls, receptors, canals iònics i enzims. Els sistemes in vitro es poden utilitzar per a estudis de suport, com ara investigar les característiques d'activitat de les substàncies de prova o estudiar els mecanismes farmacològics observats en experiments in vivo.
3. Mida de la mostra i controls
Per interpretar científicament els resultats experimentals i complir els requisits estadístics, el nombre de grups i el nombre d'animals o mostres in vitro per grup hauria de ser suficient. En general, cada grup d'animals petits com ara ratolins i rates no hauria de ser inferior a 10, mentre que els animals grans com els gossos no hauria de ser inferior a 6 per grup. En general, es requereix una distribució igual dels animals mascles i femelles. Els dissenys experimentals haurien d'incloure controls positius i negatius adequats.
4. Vies d'Administració
Quan es dissenyen experiments amb animals sencers-, idealment la via d'administració hauria de correspondre a la ruta clínica prevista. Si són possibles diverses vies clíniques, cada via s'ha de considerar en conseqüència. S'han d'explicar els motius per utilitzar diferents vies d'administració.
5. Dosi o concentració:
a. Estudis in vivo: els estudis de farmacologia de seguretat haurien d'establir relacions dosi-resposta de les reaccions adverses. Sempre que sigui possible, també s'han d'estudiar les relacions de resposta en el temps-(com ara l'inici i la durada de les reaccions adverses). Les dosis en farmacologia de seguretat han d'incloure o superar les dosis efectives o els intervals terapèutics dels efectes farmacològics principals. Si els estudis de farmacologia de seguretat no tenen resultats de reaccions adverses, la dosi més alta de l'experiment s'ha de fixar a un nivell que produeixi reaccions adverses moderades similars a les produïdes en altres proves de toxicitat amb vies d'administració i règims de dosificació similars. Si no s'observen reaccions adverses a la dosi restringida en les proves de farmacologia de seguretat, es pot utilitzar una dosi única.
b. Estudis in vitro: s'han de determinar les relacions de concentració-resposta de les substàncies de prova. Si no s'observen efectes significatius, s'ha de justificar el rang de concentració escollit.
6. Freqüència de dosificació i temps d'observació
En general, es prefereix l'administració d'una-dosi única. Tanmateix, si la substància de prova triga un temps a fer-se efectiva després de l'administració, o si sorgeixen problemes de seguretat en estudis clínics i/o no clínics de dosis repetides-{-, la freqüència de dosificació s'ha de dissenyar raonablement en funció de circumstàncies específiques. Els punts de temps i la durada d'observació s'han de seleccionar en funció de la farmacodinàmica i la farmacocinètica de la substància d'assaig, els animals d'experimentació i els protocols d'estudi clínic.
7. Tractament de dades i resultats
L'avaluació s'ha de basar en registres experimentals detallats, utilitzant mètodes estadístics adequats per a l'anàlisi qualitativa i quantitativa de les dades experimentals. L'avaluació exhaustiva dels resultats estadístics s'ha de dur a terme juntament amb dades farmacològiques, toxicològiques, farmacocinètiques i d'altres investigacions, analitzant la importància clínica d'aquests efectes farmacològics i proporcionant recomanacions per al disseny de la investigació clínica.
IV.Conclusió
La investigació en farmacologia de seguretat té un paper crucial a l'hora de garantir la seguretat i l'eficàcia dels fàrmacs abans que entrin en assaigs clínics. L'adhesió als principis i requisits establerts descrits a les directrius reguladores com les proporcionades per ICH garanteix el rigor científic i la fiabilitat dels estudis de farmacologia de seguretat, contribuint en última instància al desenvolupament de productes farmacèutics segurs i eficaços per al pacient.
