Prisys Biotech, establerta el 2011, és un CRO especialitzat enmodelització de malalties no-de primats humans (NHP).. Oferim solucions integrals perestudis de farmacologia i eficàcia, avaluacions de seguretat, investigació de biomarcadors i validació del concepte de mecanisme. Utilitzant els nostres models animals únics, inclosos els NHP, els gossos d'experimentació, proporcionem resultats robusts i predictius que milloren significativament el potencial translacional de la investigació biomèdica, reduint el risc de fracassos de l'aplicació clínica.
La barrera hematoencefàlica (BHE) és un obstacle important que impedeix que els medicaments entrinsistema nerviós central (SNC)de la perifèria. Compost principalment per capil·lars cerebrals, el BBB regula l'equilibri iònic i el transport de nutrients alhora que actua com a barrera contra les substàncies nocives exògenes. Aquests capil·lars estan formats per cèl·lules endotelials microvasculars cerebrals, envoltades de pericits i una làmina basal de 30-40nm de gruix, i coberts per peus extrems astrocítics a prop de les neurones.
Tot i que el BBB expressa diverses proteïnes i receptors transportadors, aquestes vies estan dissenyades principalment per al transport de nutrients. Les substàncies-solubles en aigua poden entrar per vies paracel·lulars, mentre que les substàncies-solubles en lípids poden difondre's passivament o ser transportades activament per proteïnes de transport. Un mètode important per creuar la BBB és la transcitosi mediada per receptor (RMT), on substàncies endògenes com el ferro/transferrina, la insulina i les lipoproteïnes entren al cervell. No obstant això, la majoria de les molècules petites i gairebé totes les molècules grans solen lluitar per creuar la BBB a causa de les unions estretes i les proteïnes transportadores ABC.
Receptor de transferrina (TfR)
El receptor de transferrina té dos subtipus: TfR1 i TfR2. TfR1 s'expressa selectivament altament a les cèl·lules endotelials capil·lars del cervell i facilita l'endocitosi i la transcitosi de la transferrina (Tf). Coneguda com a CD71, TfR1 és una glicoproteïna transmembrana de tipus II formada per dues subunitats de 90 kDa connectades per enllaços disulfur. El TfR2 també s'uneix al Tf circulant, però el seu paper fisiològic és mantenir els nivells de ferro en lloc de la captació de ferro cel·lular. Els lligands per a TfR, els sistemes de lliurament com els liposomes o les nanopartícules i els anticossos específics del receptor-poden travessar el BBB per aquesta via.
Per exemple, s'han utilitzat anticossos radiomarcats amb EGF-conjugats anti-transferrina de rata per obtenir imatges de tumors cerebrals. Els estudis sobre anticossos biespecífics dirigits a TfR i BACE1 (-secretasa-1) per a la malaltia d'Alzheimer van trobar que una major afinitat amb TfR va provocar que més TfR entrés als lisosomes i es degradi. Per tant, l'afinitat òptima de TfR és crucial per al lliurament efectiu d'anticossos al cervell, augmentant l'exposició del lloc objectiu.
Receptor d'insulina (IR)
A més d'estar altament expressat al fetge i als intestins, el receptor de la insulina també està present a la BHE, que serveix com a principal via d'entrada de la insulina al cervell. De la mateixa manera, altres fàrmacs o molècules poden entrar potencialment al cervell a través d'aquest receptor, sempre que s'hi puguin unir.
Per exemple, el pèptid radiomarcat A 1-40 conjugat amb un anticossos receptor d'insulina va augmentar la concentració de pèptids cerebrals en micos rhesus en comparació amb els anticossos no conjugats. A més, el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF) conjugat amb un anticòs receptor d'insulina va mostrar un augment de les concentracions cerebrals en micos rhesus. Aquest enfocament va lliurar amb èxit la -L-iduronidasa al cervell per tractar la mucopolisacaridosi, un trastorn d'emmagatzematge lisosomal.
Receptor de lipoproteïnes de baixa densitat (LDLR)
LDLR, una proteïna multifuncional, s'expressa als capil·lars cerebrals. LDL o altres lipoproteïnes que contenen ApoB100 o ApoE es poden unir a LDLR, facilitant la captació cel·lular de lípids. Aquest procés, conegut com la via del receptor de LDL, permet transportar molècules grans a través de les cèl·lules endotelials del cervell.
Estudis recents han demostrat que el colesterol-siRNA conjugat dirigit a l'ARNm d'OAT3, incrustat en lipoproteïnes endògenes, va lliurar amb èxit siRNA al cervell en ratolins, proporcionant un potencial enfocament de silenciament gènic per a malalties cerebrals.
Receptor de lipoproteïnes de baixa densitat-Proteïna 1 relacionada (LRP1)
LRP1, d'estructura i funció similar a la LDLR, transporta lligands a través de la BBB, inclosa la proteïna A, l'activador del plasminogen tissular, Apo-E2 i Apo-E3. LRP1 media un flux de proteïnes del cervell, el que el converteix en un objectiu potencial per al tractament de malalties neurodegeneratives.
Receptor de leptina (LepR)
La leptina, una hormona peptídica composta per 167 aminoàcids, regula el pes corporal unint-se als receptors de leptina del nucli arcuat i travessant el BBB mitjançant transcitosi. El dany o la pèrdua dels receptors de leptina pot conduir a l'obesitat. Els investigadors han lliurat amb èxit nanopartícules conjugades amb aminoàcids clau de la seqüència de leptina al cervell en rosegadors.
Receptor per a productes finals de glicació avançada (RAGE)
RAGE, un receptor transmembrana de la superfamília d'immunoglobulines de 35 kDa, s'expressa àmpliament en diverses cèl·lules, incloses les cèl·lules endotelials, les cèl·lules musculars llises i les neurones. RAGE interacciona amb la proteïna A, mediant el seu transport a través de la BBB. A diferència de LRP1, que facilita l'eflux de proteïnes A, RAGE transporta A des de la perifèria al cervell.
Scavenger Receptor (SR)
Descobert en macròfags, SR media l'absorció i degradació de LDL modificada. La SR s'expressa a les cèl·lules endotelials microvasculars del cervell, facilitant l'absorció de polianions com les proteïnes succinilades. SR I i II s'expressen en microvasos cerebrals, amb SR I mediant la captació de vitamina E en porcs.
Conclusió
El BBB protegeix el cervell evitant que entrin substàncies nocives, alhora que permet que els nutrients essencials passin. La transcitosi mediada pel receptor-ofereix vies potencials perquè els biològics entrin al cervell. Mitjançant la conjugació de receptors rellevants com la transferrina o el desenvolupament d'anticossos i pèptids específics del receptor-, els investigadors poden explotar aquestes vies per al lliurament de fàrmacs. Si bé TfR i IR són els receptors més estudiats per al lliurament de fàrmacs al SNC, altres receptors com LRP1, LRP2, LepR, RAGE i SR també tenen potencial, tot i que amb més reptes.
Desenvolupament de fàrmacs perMalalties del SNCsegueix sent difícil, amb pocs avenços en el tractament de condicions com la malaltia d'Alzheimer i els gliomes. La transcitosi mediada per receptors-és una estratègia prometedora i els avenços en les tecnologies de lliurament poden obrir el camí per a nous tractaments per als trastorns del SNC.
Prisys Biotech ofereix avançatsModels de malaltia NHPi serveis integrals en farmacologia animal gran i estudis d'eficàcia per donar suport als vostres esforços de recerca i desenvolupament. La nostra àmplia experiència i models innovadors garanteixen resultats robusts i predictius, millorant el potencial translacional de la vostra investigació biomèdica. Per a més detalls, visiteu el nostre lloc web.
