El desenvolupament de fàrmacs oncològics té un problema familiar. Un candidat pot reduir els tumors en un model animal, mostrar una resposta de dosi-neta i assolir el seu objectiu en tots els assaigs moleculars, i després gairebé res als pacients.
Quan això passa, el model rarament és tot el problema. Més sovint, la pregunta feta al model no coincideix amb el que el model podria mostrar realment.
Els models animals no són versions petites del càncer humà. Són sistemes experimentals construïts per reproduir algunes característiques seleccionades de la malaltia. Un model només és tan útil com la concordança entre allò que conserva i de què depèn la hipòtesi terapèutica.
Així que la pregunta que importa no és "aquest model sembla un càncer humà?" És "aquest model manté la biologia la que decideix si aquest fàrmac hauria de funcionar?"
El valor predictiu d'un model depèn del context
El càncer no és una malaltia. Dos tumors del mateix òrgan poden diferir en mutacions, senyalització, estroma, vasculatura, infiltrat immunitari i sensibilitat als fàrmacs. El que un model pot predir depèn de quina d'aquestes característiques reprodueixi.
Un model amb una forta expressió d'objectiu pot ser perfecte per demostrar que un fàrmac s'uneix al seu objectiu i inútil per predir la resposta si la via aigües avall, el subministrament de sang o el context immune són incorrectes.
Aquesta distinció és més important per a les teràpies dirigides. Mostrar que un fàrmac afecta el seu objectiu és el primer pas. Si bloquejar aquest objectiu canvia la malaltia és una pregunta a part, i s'ha de fer en un sistema on la resposta signifiqui alguna cosa.
Lliçó 1: el mecanisme per si sol no és suficient
Sunitinib fa que això sigui concret. És un inhibidor de la tirosina cinasa multi-objectiu amb activitat anti-angiogènica. En els models de tumors neuroendocrís pancreàtics, on la vasculatura impulsada per VEGF-és fonamental per a la biologia del tumor, va funcionar bé. En els models d'adenocarcinoma ductal pancreàtic, on l'estroma dens i els vasos anormals creen un entorn diferent, la mateixa idea va fracassar en gran mesura.
Mateix fàrmac, mateix mecanisme, diferent context de malaltia. Un model pot mostrar l'activitat real del fàrmac i encara no us diu res sobre on serà important aquesta activitat en els pacients.
Per tant, la selecció del model hauria de partir del mecanisme d'acció i la biologia que s'espera que impulsi la resposta. El tipus de tumor per si sol no és suficient per continuar.
El context molecular decideix si un objectiu és accionable
Un segon fracàs comú: suposar que l'expressió objectiu és igual a la sensibilitat als fàrmacs.
Cetuximab és el cas clàssic. L'expressió EGFR us indica que l'objectiu és allà. No us diu si bloquejar EGFR retardarà el tumor. En el càncer colorectal, l'estat de la mutació KRAS va decidir la resposta. Quan KRAS està constitutivament actiu, tancar el senyal aigües amunt a EGFR canvia poc.
El problema no és específic de l'EGFR. Per a qualsevol programa objectiu, un model s'ha de caracteritzar per la xarxa aigües avall de l'objectiu, no només per l'objectiu en si: les mutacions, l'activitat de la via, l'estat del biomarcador, els nivells de receptors que connecten la unió amb l'efecte.
Un fàrmac pot comprometre el seu objectiu i encara no moure la via o el tumor.
La traducció de seguretat té els seus propis problemes
Aquests límits no es refereixen només a l'eficàcia. La traducció de seguretat també es trenca, normalment per diferències d'espècies.
TGN1412 és el cas que tothom cita. L'anticòs anti-CD28 va passar proves preclíniques exhaustives i després va provocar una reacció severa d'alliberament de citocines en voluntaris sans. La similitud biològica entre espècies no és equivalència biològica.
Per a les teràpies immunomoduladores-com ara les teràpies agonistes, biespecífiques i cel·lulars, l'expressió del receptor, les poblacions de cèl·lules immunitàries i els llindars d'activació difereixen entre les espècies, i aquestes diferències poden amagar el risc. S'hauria d'escollir un model per a aquest programa perquè es conserva la farmacologia rellevant, no perquè l'espècie sembla generalment humana-.
Del "millor model" a la cadena de proves
La resposta pràctica és deixar de buscar el millor model.
Diferents sistemes responen a diferents preguntes. Els primers models confirmen el mecanisme i classifiquen els compostos. Els models d'eficàcia in vivo posen a prova la farmacologia, la resposta a l'exposició-, els biomarcadors i la progressió. Quan la farmacologia específica de l'espècie-o la rellevància humana és la qüestió oberta,PSNo un altretranslacionalEls sistemes afegeixen el que els rosegadors no poden.
Una cadena típica podria executar-se: models mecanicistes → models d'eficàcia →PK/PDcaracterització → avaluació de biomarcadors → avaluació d'espècies translacionals.
Cada enllaç elimina una incertesa diferent. L'objectiu no és un model que ho faci tot. És un programa que va reduint les incògnites que importen a la clínica.
Què mesurar més enllà del volum del tumor
El volum del tumor és un punt final estàndard i rarament és suficient.
Un estudi millor demana diverses coses alhora. L'exposició al model és prou alta com per suportar l'efecte previst? L'objectiu està realment implicat en aquesta exposició? El compromís produeix el canvi esperat aigües avall? Pot un molecular oimatgesbiomarcador separa els que responen dels que no-responen? El model porta la genètica, l'estroma, la vasculatura i el context immunitari rellevants? L'efecte es manté al llarg del temps o és només una caiguda primerenca del creixement?
Això és més important per a les teràpies el benefici de les quals no es capta per la contracció. Les immunoteràpies actuen mitjançant la infiltració i l'activació immune; Els anti-angiogènics poden canviar l'estructura dels vasos molt abans que el volum es mogui. Les imatges i els biomarcadors moleculars recullen el que no pot un calibre.
On els PSN afegeixen valor de traducció
Primats no-humansno són un model d'oncologia universal, i estar més a prop dels humans a l'arbre evolutiu no és un motiu per utilitzar-los.
Es guanyen el seu lloc quan la pregunta depèn de la biologia que els rosegadors no reprodueixen: farmacologia, fisiologia sistèmica, biologia immune, PK/PD o procediments que reflecteixen la clínica. La seva mida també permet un treball longitudinal com la imatge en sèrie i el mostreig repetit, que els animals petits no poden suportar. La plataforma d'imatge de Prisys (MRI, TC, PET-CT, DSA) està dissenyada exactament per a aquest tipus de mesures repetides i clínicament comparables.
El factor decisiu segueix sent la rellevància mecanicista. Val la pena fer un estudi de NHP quan la interacció i la via objectiu del fàrmac-es conserven i la pregunta no es pot respondre en un sistema més senzill.
Un marc pràctic
Un programa d'oncologia preclínica es pot organitzar al voltant de quatre preguntes.
1. El fàrmac interacciona amb l'objectiu previst? Els sistemes cel·lulars i definits molecularment responen a això. 2. Aquesta interacció produeix la biologia esperada? Els models in vivo rellevants de la malaltia-responen a això. 3. Què impulsa la resposta o la resistència? Genètica, biomarcadors, context immunitari, estroma, exposició: les variables que expliquen per què un tractament funciona en un model i no en un altre. 4. Fins a quin punt arriben les troballes als humans? Les relacions PK/PD, les dades de biomarcadors, la-reactivitat creuada d'espècies, la imatge i, quan estigui justificat, els estudis de NHP informen la selecció de dosis i el risc clínic.
Això fa moure la discussió de "és bo el model?" a "el model ens dóna el que necessita la propera decisió?"
Plataformes de traducció integrades
No hi ha cap tipus de model únic. La confiança prové de la combinació de proves.
Per als CRO i els desenvolupadors, això significa vincular models de malaltia amb farmacologia quantitativa, anàlisi de biomarcadors i imatges, amb estudis de NHP on afegeixen alguna cosa.Prisys Biotechfunciona d'aquesta manera: models de malaltia NHP vinculats a l'avaluació de PK/PD, l'anàlisi de biomarcadors, la patologia i la imatge clínica-equivalent, en instal·lacions dedicades amb personal científic i veterinari.
La qüestió no és un resultat preclínic més positiu. És una cadena d'evidències on cada experiment retira una incertesa definida.
Conclusió
La part difícil del desenvolupament de fàrmacs oncològics no és l'escassetat de models animals. És fer una pregunta clínica d'un model que no conté la resposta.
Sunitinib, cetuximab i TGN1412 mostren tres versions del mateix error: context de malaltia incorrecte, context molecular incorrecte, espècie incorrecta.
La solució és procedimental. Comenceu des del mecanisme, torneu al model i construïu l'enllaç de la cadena d'evidències per enllaç: compromís, farmacodinàmica, eficàcia, biomarcadors, PK/PD, seguretat, rellevància clínica. Fes-ho, i el treball preclínic deixa de ser una recerca de resultats positius i es converteix en una manera de trobar els problemes mentre encara són barats de solucionar.
