A causa de l'estructura complexa i diversa dels ADC, així com de la baixa concentració de fàrmacs de molècules petites-alliberades en mostres biològiques,farmacocinètica (PK)l'avaluació presenta diversos reptes. Aquests reptes es troben principalment en les característiques PK, les correlacions PK-PD, els analits objectiu, les metodologies bioanalíticas i la interpretació de dades.
Disseny de l'estudi de PK i selecció d'espècies per a ADC
Donada l'especificitat dels ADC, es recomana dur a terme estudis de PK en dosis única-i múltiple- en espècies animals rellevants. Si els rosegadors no tenen rellevància farmacològica o només són rellevants les espècies no-de rosegadors, els estudis de PK es poden limitar a espècies no-de rosegadors. Les diferències entre les-espècies PK poden afectar significativament les prediccions de dos-resposta en estudis de toxicologia, i l'avaluació PK de cada ADC hauria de seguir un enfocament cas-per-en funció de les seves característiques. La formulació, la concentració i el mètode d'administració de l'ADC s'han d'alinear el més a prop possible amb els utilitzats en toxicologia o assaigs clínics, amb la confirmació de la concentració de la formulació d'administració durant els estudis.
Anàlits i paràmetres clau d'ADC PK
Els analits comuns per al perfil ADC PK inclouen:
- ADC intacte i/o anticossos totals(tant conjugats com no conjugats).
- Medicament gratuït de molècules petites-i/o anticòs nu (si l'ADC competeix amb l'anticossos que s'uneixen a la diana, aquesta detecció també esdevé significativa).
Els estudis bàsics de PK per a ADC avaluen l'estabilitat de l'ADC, la concentració plasmàtica-corba de temps,absorció, distribució, metabolisme i excreció (ADME). Per a molècules petites noves, es recomana integrar metodologies in vivo i in vitro per quantificar l'exposició del sistema, la unió a proteïnes plasmàtiques i les característiques d'excreció. També s'ha d'estudiar la distribució en tumors i teixits normals, i es poden requerir avaluacions exhaustives dels metabòlits de fàrmacs de molècules petites-, inclosa l'exposició del sistema, el perfil de metabòlits i les rutes d'eliminació.
Mecanismes de metabolisme i excreció de l'ADC
Els mecanismes d'eliminació primaris dels ADC inclouen dues vies:
- Desacoblament– La ruptura de l'enllaç allibera el fàrmac de molècules petites-manté conservant el marc d'anticossos.
- Descomposició– degradació d'anticossos en pèptids/aminoàcids i alliberament de toxines de petites-molècules lliures o enllaçades.
La reducció de la concentració d'ADC in vivo es produeix principalment mitjançant la degradació enzimàtica i el despreniment de fàrmacs de molècules petites-. Les diferents taxes d'eliminació entre l'anticossos total i l'ADC reflecteixen l'estabilitat in vivo de l'ADC i indirectament proporcionen informació sobre l'estabilitat de l'enllaç i les taxes d'alliberament de càrrega útil. A més, els estudis ADC PK es beneficien de les avaluacions d'immunogenicitat per controlar les respostes d'anticossos anti-ADC (ATA), que contribueixen a l'eliminació de l'ADC i poden influir en l'eficàcia i la seguretat terapèutiques.
Distribució d'ADC i rellevància clínica
La distribució d'ADC in vivo normalment s'assembla a la de l'anticossos no conjugat, ja que els anticossos determinen en gran mesura l'estructura de l'ADC. Inicialment confinats al torrent sanguini, els ADC presenten una penetració limitada dels teixits, però tendeixen a acumular-se en òrgans de flux-sang- alt (per exemple, fetge, ronyons). La biodistribució dels ADC depèn de l'expressió de l'antigen objectiu i les taxes d'internalització cel·lular. Els fàrmacs ADC poden acumular-se en teixits diana i no-diana, amb possibles efectes farmacològics o toxicològics a causa de l'alliberament posterior de càrregues útils citotòxiques.
Entendre la biodistribució de l'ADC és essencial per correlacionar el seu perfil farmacològic i toxicologia, donar suport al disseny d'ADC optimitzat i orientar les avaluacions de seguretat clíniques.
Enfocaments combinats en ADC PK Research
La complexitat de l'ADC PK requereix un enfocament combinat amb in vivo, in vitro,animal, i estudis humans. Els enfocaments integrats-com els estudis d'estabilitat entre espècies i les línies cel·lulars que expressen els objectius--aclareixen el metabolisme de l'ADC, ajuden a la identificació de metabòlits i estableixen la rellevància preclínica. Per exemple, en el desenvolupament de T-DM1, els estudis de metabolisme d'ADC i DM1 en rates van proporcionar dades fonamentals per a assaigs humans i van emfatitzar la importància de controlar les interaccions amb fàrmacs-(DDI) quan els ADC s'administren conjuntament amb inhibidors de CYP3A4/5.
