Garantir la seguretat dels medicaments és un requisit central en el desenvolupament de fàrmacs innovadors, i la immunotoxicitat s'ha convertit en un focus cada cop més important tant per als reguladors com per als desenvolupadors. La immunotoxicitat es refereix als efectes no desitjats dels fàrmacs sobre el sistema immunitari, que poden provocar immunosupressió, activació immune anormal, hipersensibilitat, alliberament de citocines o efectes immunitaris del desenvolupament. L'avaluació de la immunotoxicitat no clínica ha de seguir una estratègia-basada en risc-{-cas per cas mitjançant un enfocament de pes de l'evidència (WoE). Això vol dir integrar propietats-relacionades amb fàrmacs, mecanisme d'acció, expressió diana als teixits immunitaris, dades existents de productes similars, troballes in vitro o ex vivo, resultats de toxicologia de rutina, ADME i informació d'exposició, context clínic, població de pacients, règim de dosificació i qualsevol senyal clínic precoç relacionat amb la-immunitat. Els estudis de seguretat fonamentals destinats a donar suport a les comunicacions normatives s'han de dur a terme en condicions GLP per garantir la fiabilitat i la traçabilitat de les dades.
Una àrea clau de l'avaluació de la immunotoxicitat és la immunosupressió, que es produeix quan un fàrmac redueix la funció immune o interfereix amb la vigilància immune. Això pot resultar d'efectes directes sobre les cèl·lules immunitàries, inhibició de vies de senyalització crítiques com ara TCR, BCR o senyalització de citocines, o efectes indirectes sobre mecanismes immunoreguladors. Els estudis de toxicologia de rutina poden proporcionar senyals d'alerta primerenca, inclosos els canvis en el tim, la melsa, els ganglis limfàtics, la medul·la òssia, la histopatologia dels òrgans immunitaris, el recompte de limfòcits, els diferencials de leucòcits i els nivells de globulina sèrica. Quan aquestes troballes suggereixen una possible immunosupressió, poden ser necessaris assajos funcionals addicionals, com ara la resposta d'anticossos dependents de cèl·lules T--(TDAR), assajos d'activitat de cèl·lules assassines naturals, assajos de fagocitosi de macròfags i anàlisi de subconjunt de limfòcits mitjançant citometria de flux. La immunosupressió severa o àmplia també pot afectar la vigilància immune del tumor, de manera que el risc de carcinogenicitat s'ha d'avaluar mitjançant un enfocament basat en WoE-.
Una altra preocupació important és la millora immune o l'activació immune, en què un fàrmac augmenta de manera anormal les respostes immunes de l'hoste. Això es pot produir mitjançant l'estimulació directa de la via immune, la inhibició de la regulació immune negativa o mecanismes que imiten senyals immunoestimulants endògens. Una activació immune excessiva pot alterar la tolerància immune i potencialment desencadenar o empitjorar la malaltia autoimmune. Per a productes biològics, teràpies cel·lulars i altres productes que s'espera que activin les respostes immunitàries, la síndrome d'alliberament de citocines és un risc crític. Sovint s'utilitzen assajos d'alliberament de citocines in vitro amb cèl·lules mononuclears de sang perifèrica humana o sang sencera per avaluar citocines com la IL-6, el TNF- i l'IFN- en concentracions rellevants de fàrmacs. Per als productes d'alt-risc, la primera-selecció-de la dosi inicial humana pot dependre de MABEL o d'enfocaments de dosi farmacològicament actius, recolzats per dades farmacològiques sòlides com ara EC50, ECmax i l'ocupació del receptor. La hipersensibilitat i les reaccions pseudoal·lèrgiques també s'han de considerar en funció de l'estructura del fàrmac, el mecanisme d'acció i les observacions en animals.
La immunotoxicitat del desenvolupament s'ha d'avaluar quan un fàrmac té efectes immunotòxics potencials i es pot utilitzar en dones embarassades o lactants, nens o situacions on s'espera l'exposició de la descendència. Aquestes avaluacions es poden incorporar a estudis de desenvolupament pre- i postnatals millorats o realitzar-se com a estudis d'immunotoxicitat del desenvolupament dedicats. Els punts finals clau poden incloure el desenvolupament d'òrgans immunitaris, poblacions de cèl·lules immunitàries i respostes immunes a antígens estàndard en descendència. De manera més àmplia, la selecció de mètodes d'immunotoxicitat i models animals s'hauria de guiar per l'anàlisi WoE, les característiques dels fàrmacs i les qüestions immunes específiques que s'aborden. Els estudis de toxicologia estàndard proporcionen la base, mentre que els assajos suplementaris com el TDAR, l'activitat de les cèl·lules NK, la citometria de flux i les proves d'alliberament de citocines permeten una avaluació més profunda dels riscos immunitaris específics.
La selecció del model animal és especialment important per a l'avaluació de la immunotoxicitat. Les espècies seleccionades han de tenir una expressió diana rellevant, una resposta farmacològica i característiques metabòliques comparables a les humanes. Els rosegadors s'utilitzen habitualment per a estudis i assajos de toxicologia estàndard, com ara TDAR, però és possible que no sempre siguin adequats per a productes biològics complexos, fàrmacs d'anticossos, proteïnes de fusió, teràpies gèniques o teràpies cel·lulars a causa de les diferències de la biologia diana específica de l'espècie-i la resposta immune. En aquests casos, els primats no-humans o altres models animals grans poden proporcionar informació més predictiva, especialment per als efectes immunomoduladors complexos, el risc d'alliberament de citocines i la immunogenicitat. En general, l'avaluació de la immunotoxicitat no clínica s'ha de dur a terme per fases, des del cribratge precoç in vitro i la toxicologia preliminar durant el descobriment, fins a estudis rutinaris i suplementaris abans de la presentació de l'IND, i a avaluacions més extenses, com ara estudis d'immunotoxicitat o carcinogenicitat del desenvolupament durant el desenvolupament posterior, quan es justifiquen per riscos emergents.
