La barrera hematoencefàlica (BBB) està formada per cèl·lules endotelials capil·lars del cervell suportades per astròcits i pericits. Serveix com una barrera altament selectiva i impermeable que protegeix la integritat del cervell i manté l'homeòstasi entre el cervell i l'entorn. El BBB permet selectivament el transport dels nutrients essencials necessaris per al metabolisme neuronal alhora que elimina activament les substàncies potencialment nocives del cervell. Només les molècules petites i lipòfiles amb un pes molecular inferior a 400 Da poden travessar el BBB, mentre que la majoria de proteïnes i gens grans queden exclosos tret que s'utilitzin sistemes de transport específics.
La barrera sang-líquid cefaloraquidi separa el líquid cefaloraquidi (LCR) de la circulació sistèmica, protegint-lo de l'exposició a toxines, patògens i molts fàrmacs. El BCSFB està format per cèl·lules epitelials aracnoides a la regió subaracnoidea del LCR i cèl·lules epitelials coroïdals a prop de les cambres ventriculars del LCR. Aquests components formen una barrera de permeabilitat selectiva, assegurant l'estabilitat del microentorn neuronal.
En el camp del desenvolupament de fàrmacs, els investigadors han buscat durant molt de temps mètodes efectius i segurslliurant agents terapèutics directament al cervell. Entre aquests, la ruta de lliurament de fàrmacs nasal a cervell (N2B) ha sorgit com una tècnica no invasiva prometedora.
Què és el lliurament de fàrmacs nasal al cervell?
El lliurament de fàrmacs N2B és diferent de les teràpies d'inhalació habituals.Evita el BBB per lliurar medicaments directament al cervell a través de la cavitat nasal. Els agents terapèutics s'administren a la cavitat nasal superior, on travessen la placa cribriforme i arriben a les neurones receptores olfactives incrustades a la mucosa nasal. Aleshores, els fàrmacs penetren a l'escorça cerebral i l'estriat a través d'aquestes neurones.
Actualment, els tractaments clínics de les malalties del cervell inclouen principalment mètodes no invasius o invasius. Els mètodes no invasius com l'administració oral es veuen obstaculitzats per reptes com l'efecte de primer pas i el BBB. Enfocaments invasius, inclososinjecció intravenosa, injecció intratecal i administració intracerebral, poden millorar l'eficiència del lliurament del cervell, però sovint comporten riscos de neurotoxicitat, cosa que els fa inadequats per al tractament a llarg termini. El lliurament de fàrmacs N2B presenta una alternativa favorable evitant la BBB per lliurar directament fàrmacs al cervell, minimitzant l'exposició sistèmica, reduint la toxicitat i millorant l'eficàcia terapèutica.
Aquesta ruta no invasiva evita l'efecte de primer pas, lliura ràpidament fàrmacs al cervell i evita la degradació gastrointestinal i la degradació enzimàtica. Es caracteritza per una ràpida absorció, aplicació indolora i aptitud per a un ús repetit. Els mecanismes primaris per al lliurament de N2B inclouen la via del nervi olfactiu, la via del nervi trigeminal i la circulació sistèmica. La via olfactiva implica el transport intracel·lular i paracel·lular a través de neurones sensorials, mentre que la via del trigeminal facilita el transport de fàrmacs des de la cavitat nasal fins al tronc cerebral i el prosencèfal. A més, la regió respiratòria altament vascularitzada de la cavitat nasal permet l'absorció indirecta del fàrmac a la circulació sistèmica.
Avantatges i reptes del lliurament nasal a cervell
Avantatges:
- Gran superfície i vascularització:La mucosa nasal ofereix una gran superfície vascularitzada per a una ràpida absorció i inici d'acció del fàrmac.
- Evitació del metabolisme gastrointestinal i de primer pas:Aquesta via proporciona una ruta directa al cervell, evitant condicions gastrointestinals dures i el metabolisme hepàtic.
- No invasivitat:En comparació amb les injeccions intravenoses o intramusculars, el lliurament de N2B és no invasiu, indolor i adequat per a l'autoadministració, millorant el compliment del pacient per a condicions cròniques.
Reptes:Malgrat el seu potencial, el lliurament N2B s'enfronta a diverses limitacions:
- Aclaració mucociliar i degradació enzimàtica:Aquests mecanismes de defensa naturals poden reduir la retenció i l'eficàcia dels fàrmacs.
- Preocupacions de toxicitat:La seguretat a llarg termini segueix sent incerta, especialment pel que fa a la toxicitat de la mucosa i neuronal.
- Potenciadors de l'absorció i polímers mucoadhesius:Tot i que aquests additius poden millorar el lliurament de fàrmacs, els seus efectes a llarg termini sobre els teixits nasals requereixen més investigacions.
Aplicacions actuals del lliurament de fàrmacs del nas al cervell
L'enfocament principal de la investigació sobre el lliurament de N2B és en fàrmacs macromoleculars, com ara pèptids, proteïnes i àcids nucleics. Tot i que pocs productes biològics han arribat al mercat, alguns exemples notables inclouen:
- Anàlegs de GnRH:S'utilitza per tractar el càncer de pròstata metastàsic hormonodependent.
- Desmopressina:Aprovat per a l'enuresi nocturna i la diabetis insípida central.
- Calcitonina:Indicat per al tractament de l'osteoporosi.
En aplicacions psiquiàtriques, la loxapina va rebre l'aprovació de la FDA el 2012 per controlar l'agitació en pacients amb esquizofrènia i trastorn bipolar. Mentrestant, la insulina intranasal i els seus anàlegs s'estan sotmetent a assaigs clínics, oferint esperança per a la gestió de malalties cròniques.
Estratègies emergents per millorar el lliurament nasal al cervell
Per superar les propietats restrictives de la BBB, els investigadors estan explorant diversos sistemes de nanoportadors i plataformes de lliurament de fàrmacs, com ara:
- Potenciadors de la penetració i inhibidors enzimàtics:Aquestes estratègies milloren la biodisponibilitat del fàrmac a través de la mucosa nasal.
- Els profàrmacs i els polímers mucoadhesius:Dissenyat per millorar la retenció i l'estabilitat dins de la cavitat nasal.
Els enfocaments basats en la nanotecnologia, com les nanopartícules (NP), ofereixen una alternativa convincent. Els NP inclouen liposomes, nanoemulsions, NP basats en lípids, nanopartícules de lípids sòlids (SLN), portadors de lípids nanoestructurats (NLC), NP polimèrics i NP basats en metalls. Després de l'administració intranasal, aquests NP travessen les vies del nervi olfactiu i del nervi trigeminal, lliurant agents terapèutics a les regions del cervell dirigides. Aquest mètode té una promesa significativa per al tractament de lesions del sistema nerviós central i trastorns neurodegeneratius.
El lliurament de fàrmacs nasal a cervell (N2B) ofereix un enfocament innovador per evitar el BBB i dirigir-se directament al cervell. Tot i que el mètode presenta avantatges únics, inclosa la no invasivitat i l'accés ràpid al cervell, cal abordar reptes com la toxicitat de la mucosa i l'eficiència del lliurament. S'espera que els avenços en nanotecnologia i sistemes portadors innovadors impulsin els desenvolupaments futurs, ampliant les possibilitats terapèutiques per als trastorns del sistema nerviós central.
Prisys Biotech, com a CRO preclínica líder en animals grans, té la capacitat de realitzar experiments N2B enprimats no humanscom ara Cynomolgus Macaque. A més, Prisys Biotech ofereixserveis i tecnologies avançades de recerca del SNC. Per a més informació, no dubti en contactar amb nosaltres.
