Oportunitats i reptes dels porcs mini com a espècie animal gran no clínica

Des de les perspectives anatòmiques i fisiològiques, els porcs en miniatura comparteixen similituds significatives amb els humanscardiovascular, urinari, sistemes dermatològics i digestiu. Els porcs s'han utilitzat en l'eficàcia dels medicaments,farmacocinètica (PK), toxicologia i avaluació de dispositius mèdics durant dècades. Tanmateix, la gran mida dels porcs domèstics tradicionals ha suposat reptes operatius per al desenvolupament de races més petites o porcs en miniatura, que són més fàcils de manejar, més segurs i més rendibles-. Les races de porcs en miniatura comunes inclouen Yucatan, Hanford, Sinclair i Gottingen. A més, s'han desenvolupat porcs en miniatura modificats genèticament que porten gens κ de la cadena pesada-1, 4 i lleugera-per reduir els riscos d'immunogenicitat dels anticossos totalment humans o humanitzats.

En comparació amb els gossos iprimats no humans (NHP)com els micos cynomolgus, l'ús de porcs en miniatura en el desenvolupament de fàrmacs no clínics ha estat limitat, principalment per als estudis de lliurament de fàrmacs transdèrmics. La investigació ja el 2010 va suggerir que els porcs en miniatura podrien substituir els gossos o els NHP en estudis de toxicologia no clínica. El 2014, el seu ús es limitava principalment al lliurament transdèrmic de molècules petites-i a les avaluacions de seguretat cardiovascular. L'aplicació limitada en productes biològics es pot atribuir a la manca de dades de fons, reactius, biomarcadors i una aplicabilitat limitada en estudis de toxicitat en el desenvolupament.

Tanmateix, una enquesta del 2020 va revelar que el 80% de les empreses consideraven els porcs en miniatura per a proves de seguretat no clíniques de molècules petites-, i moltes també van avaluar-ne l'ús en projectes biològics. La pandèmia de la COVID-19 va posar de manifest els reptes en el subministrament i el cost de NHP, per augmentar l'interès pels porcs en miniatura. El 2022, la FDA va emetre directrius que suggereixen espècies alternatives no rosegadores per a estudis de toxicologia general si es justifica científicament. Des del punt de vista de l'ètica animal, els porcs en miniatura també són una opció preferida sobre els NHP.

Tendències actuals i coneixements del sector

Un estudi recent, publicat aOportunitats i reptes per a l'ús de minipigs en el desenvolupament farmacèutic no clínic, va enquestar 21 empreses del 2017 al 2022. Les troballes van indicar que al voltant del 50% de les empreses van utilitzar porcs en miniatura en estudis farmacodinàmics, mentre que més del 75% els van emprar en estudis de PK i toxicologia-un augment significatiu en comparació amb enquestes anteriors.

Els porcs en miniatura s'utilitzen principalment en investigacions de-molècules petites, seguits de pèptids i proteïnes petites, i menys en proteïnes grans o fàrmacs d'anticossos.

Els reptes clau amb els porcs en miniatura inclouen:

• Requisits de l'article de prova:Els porcs en miniatura requereixen un 60% més d'article de prova que els gossos Beagle per a la recerca de dosis-interval i estudis d'habilitació IND-, i fins a dos vegades més per a estudis de toxicologia-a llarg termini. Tanmateix, per a molts projectes, això no és prohibitiu a causa d'una preparació suficient de mostres clíniques.

• Falta de reactius específics:L'escassetat de reactius per a estudis de toxicitat immune o patologia molecular pot retardar les avaluacions, tot i que les empreses desenvolupen cada cop més reactius adaptats per a porcs en miniatura.

• Deficiència de dades de fons:Les dades històriques de control dels porcs en miniatura són menys exhaustives que les de gossos o micos cynomolgus. No obstant això, l'ús creixent de porcs en miniatura està alleujant gradualment aquest problema.

• Reptes de la transferència placentària:Les molècules grans generalment no creuen la placenta en els porcs en miniatura, cosa que complica els estudis de toxicitat reproductiva. Les possibles solucions inclouen estudis en rosegadors modificats genèticament o enfocaments moleculars alternatius.

Avantatges

Malgrat els reptes, els porcs en miniatura ofereixen diversos avantatges:

• Similituds fisiològiques:Els seus sistemes cardiovascular, metabòlic, dermatològic i gastrointestinal imiten molt els dels humans, cosa que els fa adequats per a diversos estudis de malalties humanes.

• Consideracions ètiques:Els porcs en miniatura són més èticament acceptables en comparació amb els NHP.

• Aspectes pràctics en toxicologia juvenil:Les seves mides de camada més grans i la maduresa sexual més ràpida (4-7 mesos) redueixen la demanda d'animals embarassats.

• Aplicació en teràpies noves:Els porcs en miniatura s'han utilitzat amb èxit en assaigs de trasplantament d'òrgans humans, inclosos empelts cardíacs i de pell.

Diverses aplicacions reeixides de porcs en miniatura en estudis no clínics destaquen la seva versatilitat:

• Medicament de molècules petites-per a l'aterosclerosi:Després que els gossos Beagle mostressin una atròfia cortical suprarenal a causa de factors-específics de l'espècie, i els micos cynomolgus no van aconseguir una exposició adequada, es van utilitzar porcs en miniatura com a espècie principal no rosegadora i van rebre l'aprovació reguladora.

• Inhibidor d'insulina/PCSK9 de -funció dual:Els porcs en miniatura van demostrar una millor tolerància i una major exposició que els micos cynomolgus, convertint-se en l'espècie preferida per als estudis de toxicologia.

• Teràpia de proteïnes recombinants:Els porcs en miniatura van mostrar una activitat farmacològica similar als humans i rosegadors, donant suport a la seva selecció com a espècies no rosegadores primàries malgrat l'escrutini regulatori.

Conclusió

Tot i que els porcs en miniatura tenen limitacions, com ara requisits més elevats d'articles de prova i dades històriques limitades, les seves similituds fisiològiques amb els humans i els avantatges pràctics els converteixen en una alternativa prometedora en la investigació no clínica. Construir una plataforma de recerca sòlida per a porcs en miniatura pot establir un avantatge competitiu i obrir el camí per a una adopció més àmplia en el futur.