Malaltia del fetge gras no-alcohòlic (NAFLD)abasta diverses manifestacions patològiques, com ara la deposició de lípids, l'esteatosi i les anomalies progressives del sucre/lípids en sang. A mesura que la malaltia avança, es produeix la inflació dels hepatòcits, la infiltració de cèl·lules inflamatòries i la fibrosi. Tot i que idealment els models animals haurien de reflectir la patologia clínica per a assaigs clínics efectius, reflectir plenament la patogènesi i les manifestacions complexes de l'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH) continua sent un repte. Per tant, seleccionar models patològics adequats alineats amb consideracions clíniques com les poblacions objectiu i les indicacions és crucial per avaluar els efectes dels fàrmacs en diferents etapes de la patologia de la NASH.
1.Models dietètics
Els models animals induïts per les dietes haurien de semblar idealment als patrons dietètics humans. Tanmateix, les diferències inherents a les dietes naturals produeixen models patològics diferents en comparació amb els humans. Així, diferents models dietètics, com ara la dieta rica en greixos (HFD), la dieta occidental (WD) i la dieta rica en greixos-deficients en metionina i colina (MCD), estan dissenyats per imitar la patologia típica de la NASH. Aquests models ofereixen diferents mecanismes i manifestacions patològiques; per exemple, els models MCD indueixen ràpidament l'acumulació de lípids hepàtics i progressen cap a la inflamació i la fibrosi a causa de les deficiències de nutrients clau. És essencial triar models adequats per a l'avaluació farmacològica basats en els mecanismes de fàrmacs.
2.Inducció química de lesions hepàtiques o fibrosi
Agents químics com el tetraclorur de carboni (CCl4) i la tioacetamida indueixen lesions hepàtiques mitjançant mecanismes variats, mostrant canvis en la patologia dels teixits similars a la progressió de la NASH. Tanmateix, els models basats en mecanismes de dany a les cèl·lules hepàtiques no relacionats amb la progressió de la NAFLD no poden servir com a indicadors farmacològics primaris per tractar la NASH.
3.Models multi-factors
És possible que els models d'un-factor no simulin completament les manifestacions clíniques i impliquen cicles de modelatge llargs, cosa que complica el moment de la intervenció dels fàrmacs. La combinació de diversos factors, com ara la dieta alta-en greixos, la lesió hepàtica química i el dany dels illots pancreàtics, ofereix un enfocament integral, que presenta les manifestacions típiques de NASH i avalua els efectes dels fàrmacs en diferents vies. Tanmateix, només afegir factors de risc pot no reflectir la relació intrínseca entre el metabolisme de la NASH i la interacció de la fibrosi a les discrepàncies d'avaluació.
Objectius de tractament
La NASH resulta de diversos factors de risc, com ara la resistència a la insulina, l'estrès oxidatiu i la inflamació, a la deposició de fibra de col·lagen durant la reparació. Les estratègies d'intervenció se centren en la regulació del metabolisme de la glucosa i dels lípids, les accions anti-inflamatòries, la protecció cel·lular i les mesures anti-fibrosi.
Enfoc i perspectiva actual de la recerca
Malgrat nombrosos fàrmacs candidats en desenvolupament clínic per a NASH, l'expansió de la població de pacients i la necessitat clínica substancial subratllen el llarg camí per recórrer. Els avenços en la comprensió de la patogènesi de la NASH i les vies metabòliques han impulsat l'exploració de teràpies combinades i estratègies de desenvolupament de fàrmacs optimitzades. No obstant això, persisteixen incerteses en les fases dels assaigs clínics, que requereixen una-investigació en profunditat sobre els mecanismes de patogènesi, l'optimització de teràpies combinades, el desenvolupament de biomarcadors per a l'avaluació de l'eficàcia i la millora dels dissenys dels assaigs clínics per accelerar el desenvolupament de tractaments efectius per a la NASH.
Conclusió
Els estudis de-farmacologia no clínica tenen un paper vital a l'hora d'avaluar l'eficàcia, la seguretat i el mecanisme d'acció dels fàrmacs terapèutics per a la NASH. La selecció de models, els indicadors d'observació i l'anàlisi dels resultats dels assaigs són fonamentals per proporcionar evidència científica per donar suport als protocols d'assaig clínic. En el futur, amb el desenvolupament continu de noves tecnologies com ara la multi-òmica i la intel·ligència artificial, els estudis no-clínics optimitzaran encara més les estratègies de desenvolupament de fàrmacs i promouran el desenvolupament de la medicina de precisió per a la NASH.
