Farmacocinètica (PK)els estudis són una part estàndard del desenvolupament preclínic de fàrmacs. Mostren com l'exposició al fàrmac canvia amb el temps després de l'administració i donen una base quantitativa per llegir els efectes farmacològics, la selecció de dosis i els resultats de seguretat. Un estudi de PK pot generar una llarga llista de paràmetres, però la majoria d'ells responen a un petit conjunt de preguntes: quanta droga arriba a la circulació sistèmica, amb quina rapidesa canvia l'exposició i amb quina eficàcia es distribueix i elimina el fàrmac.
Informar de la Cmax, l'AUC o la{0}}vida mitjana és on comença l'anàlisi preclínica de PK, no on acaba. El valor d'aquests paràmetres prové de la connexió de l'exposició amb la dosi, la resposta farmacodinàmica (PD) i, si escau, els biomarcadors o el compromís diana. La distinció és important en els estudis sobre primats no-humans (NHP), on les dades de PK ajuden a caracteritzar l'exposició sistèmica i donen suport a la interpretació translacional abans del desenvolupament clínic.
La corba concentració-temps: la base de la interpretació de PK
La majoria de les anàlisis de PK comencen amb la corba de concentració de plasma o sang-temps. Després de l'administració, les concentracions del fàrmac solen augmentar durant l'absorció, assolir un màxim i després disminuir a mesura que el fàrmac es distribueix i s'elimina. Amb l'administració intravenosa, l'absorció s'evita, de manera que el perfil és diferent.
La forma de la corba ofereix una visió general de la disposició de drogues; els paràmetres quantitatius són els que permeten la comparació entre dosis, animals, formulacions o vies d'administració. Llegeix el perfil concentració-temps juntament amb el disseny de l'estudi i el calendari de mostreig, no a partir de paràmetres individuals aïllats.
La relació global és:
Dosi → Exposició sistèmica → Resposta farmacodinàmica → Efecte biològic
PK descriu l'exposició.Farmacodinàmica (PD)descriu què fa la droga a l'organisme. Enllaçar els dos és el que us indica si una dosi seleccionada produeix la resposta biològica prevista i si l'exposició canvia amb els canvis en la farmacologia o en les observacions-de seguretat.
Cmax i AUC: mesures clau de l'exposició al fàrmac
Cmax és la concentració màxima de fàrmac observada i caracteritza l'exposició sistèmica màxima. És important quan els efectes farmacològics o adversos segueixen amb concentracions transitòries elevades.
L'AUC, l'àrea sota la corba concentració-temps, representa l'exposició sistèmica global durant un interval definit. Les mesures habituals són AUC₀–t i AUC₀–∞. AUC₀–t cobreix el període de mostreig observat; AUC₀–∞ afegeix un component terminal extrapolat quan correspongui.
Cmax i AUC responen a diferents preguntes. Cmax dóna la magnitud de l'exposició màxima; L'AUC integra l'exposició al llarg del temps. En estudis preclínics-de dosis, l'examen de tots dos mostra si una dosi més alta produeix un augment proporcional de l'exposició. L'augment de la dosi no sempre es tradueix en canvis proporcionals en la Cmax o l'AUC, especialment una vegada que l'absorció, el metabolisme o l'eliminació esdevenen no lineals.
En estudis de-dosis múltiples, la Cmin i la concentració mitjana descriuen l'acumulació i el perfil d'exposició entre dosis.
Tmax i mitja-vida: entendre l'exposició al llarg del temps
Tmax és el moment en què s'observa la Cmax. Us indica quan es produeix el pic d'exposició i, després de l'administració extravascular, reflecteix la taxa d'absorció. Tmax és sensible als intervals de mostreig, així que llegiu-lo contra el realdisseny de mostreig.
La vida mitjana-és el temps necessari perquè la concentració del fàrmac disminueixi aproximadament a la meitat durant una fase determinada del perfil de concentració-temps. Els estudis preclínics de PK solen informar de la vida mitjana-terminal, però no és el temps total que un fàrmac roman al cos. La vida mitjana-reflecteix tant la distribució com l'eliminació, i està lligada a l'eliminació i al volum aparent de distribució.
Per als compostos amb una disposició complexa, la semi-vida no descriu completament el perfil concentració-temps. Aquesta és una de les raons per les quals la corba PK completa us indica més que qualsevol paràmetre.
Liquidació i Volum de Distribució
Clearance (CL) descriu l'eficiència amb què el cos elimina un fàrmac de la circulació sistèmica. Per a una dosi intravenosa sota hipòtesis adequades, es pot estimar l'eliminació a partir de la dosi i l'exposició sistèmica. Una major eliminació generalment significa una eliminació més ràpida, tot i que el perfil de concentració-temps observat també depèn de la distribució.
El volum de distribució (Vd) és un paràmetre aparent que relaciona la quantitat de fàrmac al cos amb la concentració plasmàtica mesurada. No és un volum físic anatòmic. Un gran volum aparent de distribució sovint apunta a una distribució extensa fora del compartiment de plasma.
En conjunt, l'aclaració i el volum de distribució expliquen el curs temporal de l'exposició sistèmica. En el desenvolupament preclínic, les diferències d'espècies en aquests dos paràmetres són útils a l'hora d'interpretar la PK interespècies i planificar la traducció de la dosi.
PK basat en NCA, anàlisi compartimental i{0}}model
Anàlisi no-compartimental (NCA)s'utilitza àmpliament en PK preclínica perquè deriva els paràmetres d'exposició i disposició directament a partir de dades de concentració-temps sense un model compartimental predefinit. Cobreix la Cmax, Tmax, AUC, clearance i semivida terminal.
L'anàlisi compartimental adopta l'altre enfocament: descriu el perfil concentració-temps amb compartiments matemàtics i estima paràmetres com ara les constants de la velocitat d'eliminació i distribució. És la millor opció quan la forma del perfil i el patró de disposició dels fàrmacs necessiten una caracterització més propera.
Els conjunts de dades més grans obren la PK poblacional i el modelatge farmacocinètic basat fisiològicament (PBPK). La PK de la població caracteritza la variabilitat inter-animals i pot incorporar animals amb diferents característiques o condicions de dosificació. Els models PBPK combinen propietats específiques-de fàrmacs amb informació fisiològica per simular la disposició de fàrmacs entre teixits i espècies. Tots dos depenen de dades experimentals adequades i d'una avaluació acurada del model.
Per què importa la PK en els estudis preclínics en animals
No es realitza un estudi preclínic de PK per produir una taula de paràmetres. Les dades només es fan útils quan es llegeixen juntament amb la dosi, l'activitat farmacològica, els biomarcadors i altres punts finals de l'estudi.
Una dosi que produeix una resposta de PD més forta sovint també produeix una exposició sistèmica més alta. Quan elexposició-relació respostaL'anàlisi PK/PD identifica un rang d'exposició associat a l'efecte biològic desitjat. Quan descompon - més exposició, no hi ha cap resposta farmacològica més - una altra cosa limita la resposta.
En els estudis de NHP, les dades de PK s'ajunten a les avaluacions farmacodinàmiques, els biomarcadors moleculars, els punts finals d'imatge i els resultats del model de malaltia-. Junts donen una imatge més completa de l'exposició als fàrmacs i la resposta biològica, i informen el disseny del proper estudi.
Dels paràmetres PK a la interpretació translacional
Una manera pràctica de llegir els paràmetres PK és tractar-los com a descripcions diferents d'un perfil d'exposició subjacent. Cmax descriu l'exposició màxima; AUC descriu l'exposició global; Tmax descriu el moment de la concentració màxima; vida mitjana-descriu la disminució de la concentració durant una fase definida; l'autorització i el volum de distribució expliquen l'eliminació de drogues.
Cap paràmetre únic caracteritza el comportament PK d'un fàrmac. La interpretació necessita el perfil complet de concentració-temps, la dosi i la via d'administració, el disseny del mostreig, l'espècie i la relació entre l'exposició i els efectes farmacològics.
En el desenvolupament preclínic de fàrmacs, aquesta visió basada en l'exposició-és el que porta un programa des de la caracterització convencional de la PK fins a l'anàlisi de PK/PD i el disseny d'estudis translacionals. Un estudi de PK en animals-ben dissenyat proporciona l'evidència quantitativa de les relacions dosi-exposició i fixa el vincle entre l'exposició experimental i la resposta biològica.
PMF
P: Quins són els paràmetres PK més importants en estudis preclínics en animals?
R: Cmax, AUC, Tmax, semi-vida, clearance 和 volum de distribució es troben entre els paràmetres més interpretats. La seva importància relativa depèn de l'objectiu de l'estudi, la via de dosificació i les característiques PK del fàrmac candidat.
P: Quina diferència hi ha entre Cmax i AUC?
R: Cmax descriu la concentració de fàrmac més alta observada, mentre que l'AUC reflecteix l'exposició al fàrmac durant un interval de temps definit. Per tant, la Cmax està més estretament relacionada amb l'exposició màxima, mentre que l'AUC proporciona informació sobre l'exposició sistèmica global.
P: Per què és important l'anàlisi PK/PD en el desenvolupament preclínic de fàrmacs?
R: PK descriu l'exposició a fàrmacs, mentre que PD descriu la resposta biològica. La vinculació d'ambdós ajuda a determinar si els canvis en l'activitat farmacològica estan associats amb l'exposició al fàrmac i proporciona una base quantitativa per a l'avaluació de la dosi i el règim.
P: Quan és adequat l'NCA per als estudis preclínics de PK?
R: NCA s'utilitza habitualment quan l'objectiu principal és caracteritzar i comparar els paràmetres d'exposició i disposició observats sense requerir un model compartimental predefinit. Les preguntes d'investigació més complexes poden requerir un modelatge compartimental, PK poblacional, PBPK o PK/PD.
P: Per què fer estudis de PK en primats no-humans?
R: Els estudis de NHP poden proporcionar informació farmacocinètica i farmacodinàmica en una espècie amb característiques fisiològiques rellevants per a determinades preguntes de recerca translacional. El seu valor es considera especialment quan es requereix una avaluació integrada de l'exposició sistèmica, la biologia de la malaltia, els punts finals funcionals o les mesures clíniques-traduïbles.
