El desenvolupament de fàrmacs translacionals necessita cada cop més proves que vinculin l'exposició sistèmica a la distribució de teixits, el compromís de l'objectiu, l'activitat farmacològica i la resposta funcional. En la investigació sobre-primats no humans (NHP), la imatge molecular afegeix una capa de dades in vivo que s'ajunta a les avaluacions farmacocinètiques, farmacodinàmiques, biomarcadores i histològiques convencionals.
En el nostre recent seminari web,"Imatge molecular en models de NHP per al desenvolupament de fàrmacs translacionals,"Prisys Biotechnologies va discutir com la imatge multimodal es pot integrar amb els models de malaltia NHP per generar evidències longitudinals resoltes espacialment durant el desenvolupament preclínic.
La sessió va presentarJames Song, director general i co-fundador, que va cobrir el paper de la imatge molecular, els procediments-guiats per la imatge i les aplicacions des de la biodistribució i la PK/PD per orientar la participació i el desenvolupament radiofàrmac.
Per què és important la imatge molecular en els estudis de NHP
Les mesures preclíniques convencionals capturen informació en punts de temps d'estudi definits. Les concentracions de teixits, les troballes histològiques, els biomarcadors i les mesures funcionals aborden part de com actua un fàrmac, però diuen poc sobre com evolucionen aquests processos espacial i temporalment dins del mateix subjecte.
La imatge molecular aborda aquesta bretxa permetent que els processos biològics seleccionats s'avaluïn in vivo i longitudinalment.
Tres preguntes sorgeixen repetidament en el desenvolupament de fàrmacs translacionals:
- On va la terapèutica?Les imatges mostren la distribució a nivell d'òrgans- i teixits-i com canvia amb el temps.
- La terapèutica arriba a l'objectiu previst?Quan existeixen sondes moleculars adequades, es poden utilitzar imatges per investigar la localització de la diana, l'ocupació del receptor o altres mesures de compromís de la diana.
- Com es relaciona l'exposició amb la resposta biològica?Les mesures-derivades d'imatges es poden llegir juntament amb la PK plasmàtica, els biomarcadors de PD i els punts finals funcionals per oferir una imatge més integrada de l'acció dels fàrmacs.
Els models de NHP són un entorn de traducció útil aquí, perquè la seva anatomia, fisiologia i les característiques de la malaltia seleccionades uneixen els models preclínics convencionals i la investigació clínica.
El valor de la imatge molecular rau en afegir informació espacial, temporal i in vivo a un estudi. No és un substitut de les mesures convencionals.
Imatge multimodal per a la investigació translacional de NHP
L'estratègia d'imatge ha de seguir la modalitat terapèutica, l'òrgan diana i la qüestió científica. Cap modalitat única respon a tot el que necessita un estudi translacional.
A Prisys, la plataforma d'imatge multimodal inclouPET/TC, SPECT/TC, ressonància magnètica, TC i angiografia de substracció digital (DSA), i es poden combinar segons els objectius de l'estudi.
PET i SPECT detecten traçadors radiomarcats i s'utilitzen per a lectures moleculars i funcionals. La ressonància magnètica proporciona informació anatòmica i funcional d'alta-resolució i és especialment útil per a la investigació del SNC i els procediments-guiats per imatge. La TC afegeix detall anatòmic, mentre que la DSA visualitza l'anatomia vascular i dóna suport al treball d'intervenció.
Amb aquesta configuració multimodal, la imatge pot servir com a punt final d'estudi i en estudis seleccionats com a part del propi procediment experimental.
Imatge-Entrega guiada de medicaments
El lliurament de fàrmacs dirigit és una àrea on la imatge té un paper de procediment directe.
Per als estudis del SNC,Ressonància magnètica-convecció guiada-entrega millorada (CED)suportsadministració precisa en regions cerebrals seleccionades, amb imatges que documenten el lliurament i la distribució local.
Per a treballs vasculars i intervencionistes,DSAvisualitza l'anatomia vascular i proporciona una confirmació-basada en imatges durant els procediments específics.
Les estratègies guiades d'imatge-es poden adaptar als requisits anatòmics i farmacològics dels òrgans individuals. Això crea un flux de treball únic en què la imatge admet l'administració, la localització i l'avaluació de la distribució que segueix.
IA-Supervisió assistida del comportament i de la seguretat
La imatge molecular és un component d'un marc d'avaluació translacional més ampli. Durant el seminari web, Prisys també va presentar el seu treball sobre el monitoratge del comportament dels NHP assistit per IA-.
L'anàlisi basada en vídeo-extreu característiques del comportament com ara el moviment, la postura, l'activitat, la trajectòria i la posició al llarg del temps. Amb un seguiment longitudinal, aquestes funcions poden informar l'avaluació dels canvis funcionals-relacionats amb el tractament i els possibles senyals de seguretat.
Aquests punts finals digitals es troben al costat d'imatge, PK/PD i avaluacions convencionals, afegint-se al conjunt de dades longitudinal disponible d'un estudi NHP.
Aplicacions de la imatge molecular en estudis de NHP
La imatge molecular pot abordar diverses qüestions al llarg del procés de desenvolupament de fàrmacs.
Biodistribució
La imatge proporciona informació quantitativa sobre com es distribueix un traçador o terapèutic entre òrgans i teixits al llarg del temps. A diferència de la recollida de teixit terminal, la imatge longitudinal permet una avaluació repetida en el mateix subjecte.
Això importa quan l'exposició dels teixits i la distribució{0}}del nivell d'òrgans són fonamentals per a la qüestió del desenvolupament.
Farmacocinètica i farmacodinàmica
La cinètica derivada d'imatges-es pot avaluar juntament amb les mesures farmacodinàmiques i farmacodinàmiques de plasma convencionals, cosa que permet examinar les relacions entre l'exposició sistèmica, la distribució-del teixit i la resposta biològica.
Els dos enfocaments mesuren diferents aspectes de la disposició i l'activitat de les drogues, de manera que generalment s'utilitzen junts en lloc de intercanviar-se.
Compromís objectiu
Quan hi ha sondes d'imatge molecular adequades, es pot utilitzar PET o SPECT per investigar la localització de l'objectiu, l'ocupació del receptor o altres mesures de participació de la diana.
Aquestes mesures proporcionen informació espacial que el mostreig de plasma per si sol no pot. La seva interpretació depèn de l'especificitat de la sonda d'imatge, l'estabilitat de l'etiquetatge, la farmacologia i el disseny de l'estudi.
Toxicologiai Seguretat
Les imatges també poden informar de l'avaluació de la seguretat, especialment quan la distribució de teixits, l'acumulació d'òrgans o els canvis estructurals i funcionals relacionats amb el tractament-són rellevants per a l'estudi.
Les observacions derivades d'imatges-s'han de llegir juntament amb els criteris de seguretat i toxicologia convencionals, no com una avaluació autònoma.
Dosimetria i cinètica tissular basada en ràdio-
Per al desenvolupament de radiofàrmacs, les dades quantitatives de PET o SPECT donen suport a l'avaluaciódistribució dels teixits i exposició a la radiació.
Les dades d'imatge de l'NHP poden contribuir a la dosimetria i a l'avaluació translacional de les terapèutiques basades en radio{0}}. La projecció de la dosi encara requereix un modelatge quantitatiu i la consideració de les diferències d'espècies, el comportament del traçador, la radioquímica i les hipòtesis específiques de l'estudi-.
Integració de la imatge molecular amb els models de malaltia NHP
La imatge molecular contribueix més quan es dissenyen els punts finals de la imatge juntament amb un model de malaltia adequat i mesures biològiques complementàries.
A Prisys, la imatge molecular es pot integrar amb models de malaltia NHP a través de programes SNC, cardiovasculars, metabòlics, renals i inflamatoris.
El marc enllaça diverses capes d'evidència:
Model de malaltia NHP → Imatges → Biodistribució / Implicació diana → PK/PD → Criteris funcionals i biològics
Això permet interpretar diferents tipus d'evidència dins del mateix marc de traducció, en lloc de basar-se en una sola mesura.
Imatge i PK convencional: mesures complementàries
Una pregunta plantejada durant el seminari web va ser si la imatge molecular pot substituir l'anàlisi farmacocinètica convencional.En general, els dos enfocaments proporcionen diferents tipus d'informació.
L'anàlisi PK convencional, com ara la mesura LC-MS/MS de les concentracions plasmàtiques de fàrmacs, quantifica l'exposició sistèmica. La imatge molecular, quan es basa en un compost o sonda molecular adequadament radiomarcat, mostra on va el compost in vivo.
Per tant, es tracten millor la imatge i la PK convencionalmesures complementàries.
S'aplica una advertència: si el radioetiquet representa amb precisió el comportament del compost original o les espècies moleculars rellevants. L'estabilitat de l'etiqueta, el metabolisme, l'especificitat de la sonda i la farmacologia del traçador s'han de tenir en compte a l'hora d'interpretar les mesures derivades d'imatges-.
La plataforma de traducció integrada Prisys
La imatge molecular depèn de tenir els models de NHP, la infraestructura experimental i els punts finals biològics adequats.
Prisys integra diverses capacitats dins de la seva plataforma de recerca translacional NHP:
- Models de malaltia NHPModels de NHP rellevants per a - malalties-en múltiples àrees terapèutiques
- Imatge multimodal- PET/TC, SPECT/CT, MRI, CT i DSA
- Imatge-Enviament guiat- Enfocaments orientats al SNC i als òrgans-admesos per la guia d'imatge
- Punts finals integrats- Imatges combinades amb PK/PD, biomarcadors i avaluació funcional
- Aplicacions de radionúclids- Suport per a estudis PET i SPECT que utilitzen radionúclids, inclosos 18F, 68Ga, 89Zr, 124I, 64Cu, 11C, 131I, 125I i 99mTc
- IA-Supervisió del comportament assistidaAvaluació longitudinal basada en - vídeo-del comportament i l'activitat dels NHP
L'objectiu és connectar la biologia de NHP amb mesures quantitatives in vivo i punts finals biològics addicionals, de manera que les decisions de translació es basen en una base d'evidència més àmplia.
Conclusió
La imatge molecular afegeix informació longitudinal, resolta espacialment, derivada d'imatges- als estudis de NHP, que l'avaluació preclínica convencional no captura per si sola.
Les seves aplicacions s'estenen des de la biodistribució i l'exposició dels teixits fins a la implicació d'objectius, l'avaluació farmacodinàmica, l'avaluació de la seguretat i la dosimetria radiofarmacèutica. Dissenyat i integrat amb models de malaltia NHP, PK/PD convencional, biomarcadors i punts finals funcionals, la imatge molecular pot donar una imatge més completa de com es comporta un fàrmac in vivo.
ElMaterials de gravació i presentació de seminaris webestan disponibles per a aquells que vulguin explorar aquests temes amb més detall.
Per obtenir informació sobre estudis d'imatge molecular de NHP o per parlar d'un potencial programa de recerca translacional, poseu-vos en contacte amb l'equip de Prisys Biotechnologies abd@prisysbiotech.com.
