La inhalació és la via principal d'administració per a malalties respiratòries com l'asma i la malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), perquè lliura els fàrmacs directament al pulmó alhora que redueix l'exposició sistèmica. A diferència dels fàrmacs orals o injectables, les teràpies inhalades estan dissenyades principalment per a l'acció pulmonar local, de manera que l'avaluació farmacocinètica s'ha de centrar en l'exposició pulmonar i no només en les concentracions plasmàtiques. Els estudis de PK tradicionals basats principalment en nivells sistèmics de fàrmacs poden subestimar l'eficàcia local i passar per alt els riscos de toxicitat pulmonar. Per tant, el desenvolupament de fàrmacs inhalats requereix un marc de PK centrat-pulmonar que avaluï directament la deposició del fàrmac, el temps de residència, la distribució, l'absorció i l'eliminació dins del tracte respiratori.
El lliurament pulmonar depèn de múltiples factors de formulació, fisiològics i fisicoquímics. Els fàrmacs inhalats solen lliurar-se com a aerosols o pols seques que es dipositen a la tràquea, els bronquíols o els alvèols en funció de la mida de les partícules, el flux d'inhalació i l'anatomia de les vies respiratòries. Les partícules amb un diàmetre aerodinàmic inferior a 5 μm són generalment més adequades per arribar a les vies respiratòries inferiors i als alvèols. La solubilitat del fàrmac, la lipofilia, les propietats d'aerosolització i la permeabilitat epitelial també influeixen amb quina eficàcia el fàrmac arriba a les cèl·lules diana. Després de la deposició, els fàrmacs inhalats s'han de dissoldre en el líquid de revestiment pulmonar, travessar la barrera epitelial i evitar o sotmetre's a mecanismes d'eliminació local com ara la fagocitosi dels macròfags, el transport mucociliar, el drenatge limfàtic i l'absorció als capil·lars pulmonars. Aquests processos determinen l'exposició local als fàrmacs i poden no reflectir-se amb precisió en les dades de PK del plasma.
Com que les concentracions plasmàtiques representen només la fracció del fàrmac inhalat que entra a la circulació sistèmica, proporcionen informació limitada sobre la disposició del fàrmac pulmonar. Les concentracions del teixit pulmonar i del líquid de revestiment epitelial poden ser molt més altes que els nivells plasmàtics, especialment poc després de la dosificació, i el metabolisme pulmonar local o l'eliminació pulmonar ràpida poden debilitar encara més la relació entre l'exposició sistèmica i l'efecte local. Per abordar aquestes limitacions, s'utilitzen cada cop més mètodes alternatius de PK pulmonar. El mostreig de teixit pulmonar pot quantificar la distribució i la retenció de fàrmacs regionals, mentre que l'anàlisi del líquid de rentat broncoalveolar proporciona informació sobre l'entorn del revestiment pulmonar i els marcadors inflamatoris. Les imatges PET i SPECT permeten una visualització no-invasiva de la distribució pulmonar i la microdiàlisi pulmonar pot mesurar les concentracions de fàrmacs no units al teixit pulmonar al llarg del temps. Cada mètode té limitacions, de manera que l'avaluació de la PK pulmonar requereix sovint la combinació de múltiples enfocaments.
Els models animals són indispensables per als estudis preclínics de PK pulmonar, però el seu valor de traducció varia segons les espècies. Els rosegadors són útils per a la detecció primerenca, la investigació mecanicista i el desenvolupament de formulacions, però les diferències en l'estructura de les vies respiratòries, la freqüència respiratòria i els patrons de deposició limiten la traducció directa als humans. Els conillets d'índies, els hàmsters, els gossos i els conills poden donar suport a la reactivitat de les vies respiratòries, la inflamació, la funció pulmonar o els estudis de toxicologia per inhalació, però encara difereixen dels humans en característiques anatòmiques i fisiològiques clau. Els primats no-humans, com els macacs cynomolgus i rhesus, proporcionen la major rellevància translacional perquè la seva anatomia pulmonar, ramificació de les vies respiratòries, fisiologia respiratòria, eliminació mucociliar i respostes immunitàries estan més properes als humans. Tot i que els estudis de NHP són costosos i requereixen controls ètics i operatius especialitzats, són especialment valuosos per a formulacions inhalades complexes, estudis de lliurament a llarg termini-, toxicologia per inhalació, retenció de teixit pulmonar, eficàcia local i avaluació de toxicitat.
La traducció clínica reeixida de fàrmacs inhalats requereix integrar dades de PK pulmonar de models animals, especialment NHP, amb relacions PK/PD, punts finals de toxicitat, modelització de PBPK i mostreig o imatges clíniques limitades quan sigui factible. Atès que la mesura directa de les concentracions de fàrmacs en els pulmons humans és tècnicament i èticament difícil, eines com ara la imatge PET o SPECT, el mostreig de BALF o d'esput i la modelització basada en la fisiològica poden ajudar a connectar dades preclíniques i clíniques. El desenvolupament futur de fàrmacs inhalats hauria d'establir punts finals de PK pulmonars estandarditzats, com ara l'AUC del teixit pulmonar, les concentracions de BALF i el temps de residència pulmonar; millorar les tecnologies no-invasives i quantitatives d'exposició pulmonar; optimitzar la formulació i el desenvolupament de dispositius utilitzant models animals grans rellevants; i vincular l'exposició pulmonar directament amb els resultats d'eficàcia i toxicitat. En general, el desenvolupament de fàrmacs inhalats està passant d'un paradigma basat en l'exposició-sistèmica a un marc basat en l'exposició local pulmonar-.
