La imatge no invasiva afegeix una dimensió longitudinal als estudis de fetge de primats no humans (NHP), però les diferents tècniques de ressonància magnètica mesuren diferents característiques biològiques. La fracció de greix de densitat de protons derivada de la ressonància magnètica (MRI-PDFF) estima la fracció de protons mòbils atribuïble al greix en relació amb el senyal combinat de greix i aigua. Quantifica l'esteatosi hepàtica; no mesura col·lagen nifibrosidirectament.Biòpsia hepàticaproporciona teixit per a l'avaluació histopatològica, inclosa l'estadificació de la fibrosi, però només pren mostres d'una petita part de l'òrgan.
Per a una qüestió de fibrosi, la mesura d'imatge d'interès és una orientada a la fibrosi, com ara la rigidesa hepàtica derivada de la MRE o el volum extracel·lular (ECV) derivat de la ressonància magnètica, llegida juntament amb la biòpsia. PDFF complementa aquests punts finals quan l'esteatosi forma part del model o de la hipòtesi del tractament.
Relaciona el mètode d'imatge amb el punt final
MRI-PDFF és una mesura quantitativa del greix del fetge. És útil en la dieta induïda i altresmodels de fetge esteàticquan l'estudi pregunta si el greix hepàtic canvia amb el temps o com a resposta a una intervenció. Un canvi en PDFF significa un canvi en la fracció de greix mesurada. Per si sol no és evidència que la fibrosi hagi retrocedit o progressat.
MRE estima la rigidesa del teixit a partir de la propagació d'ones de cisalla induïdes mecànicament. La rigidesa hepàtica s'associa a la fibrosi, però la mesura és indirecta i altres factors, com ara la inflamació, la congestió, la colèstasi, les condicions d'adquisició i la qualitat tècnica, també l'afecten. L'ECV derivat de la ressonància magnètica és un paràmetre diferent, generalment calculat a partir de mesures T1 pre i post-contrast amb correcció de l'hematocrit. Els dos mètodes no són intercanviables.
La biòpsia permet l'examen directe del teixit mostrat. Segons el protocol, la patologia informa de l'etapa de fibrosi, esteatosi, inflamació, globus hepatòcits, canvis de conductes biliars i altres característiques. La histologia pren mostres d'una petita part de l'òrgan, no de tot el fetge, i la ubicació de la mostra, l'adequació de la mostra, la tinció, el mètode de puntuació i la variabilitat del lector afecten el resultat. En els estudis de NHP, el mostreig repetit també s'ha de justificar en funció del benestar animal, la càrrega de procediment i el valor científic de la informació.
Els mètodes difereixen en el que mesuren i com s'han d'interpretar els resultats:
- MRI-PDFFmesura la fracció de greix del fetge. Quantifica l'esteatosi i el seu canvi en el temps; no quantifica directament la fibrosi.
- MREestima la rigidesa del teixit derivada de les ones de cisalla. Pot donar suport a l'avaluació de la fibrosi no invasiva quan estigui validada, però la rigidesa és indirecta i els factors no fibròtics també l'afecten.
- MRI-ECVestima la fracció de volum extracel·lular millorada amb contrast. El seu ús per a l'avaluació de la fibrosi és específic del protocol i requereix validació, i no és intercanviable amb MRE.
- Biòpsia amb histologiacaracteritza les característiques del teixit hepàtic mostrejat, inclosa l'etapa de fibrosi i la lesió tissular. El mostreig és limitat i la puntuació i la repetibilitat requereixen control.
Què mostren els estudis de NHP i què no
El treball de NHP publicat proporciona exemples de mesures hepàtiques basades en ressonància magnètica combinades amb histologia, tot i que els mètodes i els models s'han de nomenar amb precisió. En un estudi prospectiu de 48micos cynomolgus, es va mesurar l'ECV hepàtic en animals amb esteatohepatitis no alcohòlica i es va comparar amb l'estadi de la fibrosi histològica. Aquest estudi va avaluar l'ECV derivat de la ressonància magnètica; no és una validació de MRE o MRI-PDFF per a la fibrosi.[1]
Un informe posterior va estudiar 104 micos cynomolgus amb fibrosi precoç confirmada per biòpsia (F1) i 10 controls sans. Va avaluar MRI-ECV juntament amb PDFF. Aquest informe va relacionar l'ECV amb l'avaluació precoç de la fibrosi i el PDFF amb la quantificació de greixos; PDFF es va correlacionar amb el component d'esteatosi histològica de la NAFLD Activity Score (NAS). Els resultats donen suport a l'ús de les dues mesures de ressonància magnètica per a diferents punts finals d'aquesta cohort. No estableixen el PDFF com a mesura de fibrosi, i no defineixen límits transferibles per a altres espècies, models de malalties, escàners o laboratoris.[2]
Els estudis humans ajuden a explicar la distinció prevista entre les modalitats, però no són un substitut de la validació de NHP. Una anàlisi longitudinal en pacients ambNASH, per exemple, va avaluar la rigidesa de l'MRE contra la resposta a la fibrosi i la MRI-PDFF contra la resposta de l'esteatosi, utilitzant els resultats de la biòpsia com a comparador. Els autors van descriure els resultats com a preliminars i van demanar una avaluació addicional.[3] Les estimacions de rendiment humà no s'estableixen característiques operatives de NHP.
La biòpsia continua sent informativa, però no és una referència hepàtica sencera
Una biòpsia distingeix les característiques del teixit que la imatge no resol i proporciona un estadi de fibrosi basat en un sistema de puntuació preespecificat. També ajuda a establir si un model es caracteritza principalment per esteatosi, esteatohepatitis, lesió colestàsica o una altra patologia. Una biòpsia central, però, representa una petita mostra de teixit. És possible que una mostra focal no reflecteixi la distribució de les lesions a través del fetge, i el canvi aparent entre els punts de temps pot reflectir en part el mostreig o la variació del lector.
La terminologia de la puntuació també és important. En el marc de puntuació d'activitat NAFLD d'ús habitual, NAS és la suma no ponderada d'esteatosi, inflamació lobular i globus hepatocel·lular. La fibrosi s'avalua per separat en el sistema de puntuació histològica més ampli i no forma part del total de la NAS.[4] Si la fibrosi és l'objectiu principal, el protocol hauria d'indicar el mètode d'estadificació de la fibrosi i informar-lo per separat del NAS.
Consideracions de disseny de l'estudi per a l'avaluació de NHP en sèrie
L'etiologia del model ha de guiar-lapaquet d'imatge. Un model de esteatosis o esteatohepatitis induït per la dieta justifica mesurar PDFF juntament amb un punt final relacionat amb la fibrosi. Un model d'estenosi o lligadura de conductes biliars representa una lesió colestatica i no s'ha de suposar que reprodueix l'esteatohepatitis metabòlica. En qualsevol dels dos escenaris, una mesura que funciona en un model no funcionarà necessàriament de la mateixa manera en un altre.
Quan la imatge i la biòpsia s'utilitzen conjuntament, el protocol hauria de definir el punt final primari abans de començar l'estudi. Els detalls rellevants inclouen l'espècie i el model, la seqüència d'imatge i l'escàner, el temps d'adquisició, les condicions de dejuni i anestèsia si escau, les regions d'interès, els criteris de qualitat de la imatge, la ubicació i el moment de la biòpsia, les taques histològiques, el mètode de puntuació de la fibrosi, el cegament del lector i el pla d'anàlisi. Si es pretenen mesuraments repetits, la repetibilitat dins dels animals i el rang biològic esperat de canvi també són importants.
La imatge i la histologia aparellades caracteritzen com una mesura d'imatge es relaciona amb les troballes de teixit en un model particular. Aquesta relació s'ha d'avaluar amb mètodes preespecificats i amb un rang adequat de gravetat de la malaltia. La correlació per si sola no estableix que dos punts finals siguin intercanviables, o que un canvi d'imatge prediu un canvi relacionat amb el tractament en la fibrosi.
Selecció de punts finals per pregunta de recerca
Si la pregunta principal es refereix al greix hepàtic, la MRI-PDFF és un punt final d'imatge quantitatiu adequat, amb la histologia o altres mesures específiques de l'estudi que proporcionen un context complementari. Si la pregunta principal es refereix a la fibrosi, una mesura orientada a la fibrosi com la MRE o la MRI-ECV només s'aplica quan el protocol i el model la donen suport; L'estadificació histològica de la fibrosi es pot incloure com a comparador de teixits. Si l'estudi es refereix tant a l'esteatosi com a la fibrosi, preespecifiqueu punts finals separats en lloc de combinar-los en una única interpretació.
En la investigació del fetge NHP, l'elecció entre imatges i biòpsies depèn de la pregunta, no de quin mètode és generalment millor. La imatge admet mesuraments repetits i no invasius a través del fetge; la biòpsia caracteritza el teixit mostrat. El valor de qualsevol mètode depèn del punt final biològic, del model de malaltia, de l'evidència de validació i del disseny de l'estudi. MRI-PDFF és una mesura del greix del fetge; Les conclusions sobre la fibrosi necessiten proves específiques de la fibrosi.
Referències
- Lyu L, Liu XL, Rui MP, et al.Els valors de la fracció de volum extracel·lular del fetge obtinguts amb imatges per ressonància magnètica poden escenificar quantitativament la fibrosi hepàtica: un estudi de validació en micos amb esteatohepatitis no alcohòlica.Radiologia europea. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH, et al.磁共振细胞外容积分数联合PDFF成像在NAFLD食蟹猴模型中对早期肝脏纤维化成像在NafLD[Valor diagnòstic de MRI-ECV combinat amb imatges MRI-PDFF per a la fibrosi hepàtica precoç en un model de mico cynomolgus NAFLD]. Revista xinesa de TC i ressonància magnètica. 2024;(5):120–122. Registre del diari. (Article en xinès.)
- Jayakumar S, Middleton MS, Lawitz EJ, et al.Correlacions longitudinals entre MRE, MRI-PDFF i histologia hepàtica en pacients amb esteatohepatitis no alcohòlica: anàlisi de dades d'un assaig de fase II de selonsertib.Journal of Hepatology. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al.Disseny i validació d'un sistema de puntuació histològica per a la malaltia del fetge gras no alcohòlic.Hepatologia. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
