Comportament espontani-autolesiu en macacs Rhesus: un model de NHP translacional per al desenvolupament de fàrmacs neuropsiquiàtrics

L'autolesió no-suïcida- (NSSI) és un fenotip neuropsiquiàtric complex que implica desregulació emocional, processament sensorial alterat, impulsivitat i disfunció social. Els models de rosegadors existents sovint es basen en un comportament autolesiu induït farmacològicament i és possible que no reprodueixin completament les característiques espontànies i socialment integrades observades en els pacients.

L'estudi de Zhang et al. va caracteritzar el comportament espontani-autolesiu (SIB) en macacs rhesus mitjançant avaluacions integrades de comportament, neuroendocrines, metabolòmiques i neuroimatge. Perquè els macacos comparteixen més que93% d'homologia genètica amb humansi posseeixen sistemes prefrontals i límbics homòlegs, aquest model pot donar suport a la investigació translacional en el desenvolupament de fàrmacs neuropsiquiàtrics.

Els investigadors van identificar10 macacs espontàniament-autolesionantsdins d'una colònia de primats no humans establerta. Cinc animals van mostrar principalment mossegada-de mans, mentre que els altres cinc mostraven mossegada-de cames. Les puntuacions mitjanes de les ferides oscil·laven entre3 a 58, i va durar un únic episodi de SIB1.50 ± 0.22 sde mitjana.

SIB es va produir en grups repetitius. AproximadamentEl 10% dels esdeveniments d'agressió es van produir abans de l'inici del SIB, cosa que suggereix que algun comportament auto{0}dirigit pot seguir una agressió redirigida o una excitació aguda.

L'estudi va combinar:

• Reconeixement del comportament d'aprenentatge profund en 3-dimensionals
• Proves d'interacció social i d'intrusos humans
• Memòria de treball espacial i aprenentatge invers
• Assajos de cortisol, serotonina i oxitocina en plasma
• Metabolòmica del líquid cefaloraquidi
• Ressonància magnètica estructural, ressonància magnètica de difusió i RMf-en repòs
• Intervenció amb-dosis baixes de ketamina

Els principals criteris d'eficàcia-rellevants inclouen la freqüència SIB espontània, la durada de l'episodi, la puntuació de la ferida, l'activitat locomotora, la interacció social, les respostes sensorials i al dolor, el rendiment cognitiu, els biomarcadors neuroendocrins, les vies metabolòmiques i l'estructura i la connectivitat del cervell.

En comparació amb els controls, els macacs SIB van mostrar una activitat diària més baixa, incloent un recompte màxim de vectors-magnituds (P=0.03) i un recompte d'activitat per combat per hora (P=0.04) significativament més baixos. El SIB matinal va ser més pronunciat, amb una durada més llarga (P=0.011) i una freqüència més alta (P=0.027) que a la tarda.

També s'ha detectat un deteriorament cognitiu. Els macacs SIB van requerir més sessions per assolir el criteri de memòria de treball espacial a B=0 s (P=0.001). A B=3 s, el rendiment va ser significativament més baix en temps de retard de 3, 6, 9, 12 i 15 s, amb les corresponentsPvalors de 0,034, 0,024, 0,021, 0,005 i 0,028.

L'estudi va identificar un fenotip multidimensional rellevant per a la neurociència translacional:

• Canvis de comportament:Locomoció reduïda, interacció social reduïda, respostes defensives alterades i comportament exploratori anormal.
• Canvis sensorials i cognitius:alteració de la funció sensorial, reducció de la sensibilitat al dolor, dèficits en la memòria de treball espacial i aprenentatge més lent de la reversió.
• Alteracions neuroendocrines:cortisol plasmàtic significativament més baix (P = 0.003) i serotonina (P = 0.046), amb una tendència a una menor oxitocina.
• Canvis metabolòmics: 969 metabòlitses van detectar, inclòs30 metabòlits diferencials: 20 avall-regulati10 amunt-regulat. L'activitat de la sinapsi dopaminèrgica i la senyalització del fosfatidilinositol estaven regulades a la baixa-, mentre que les vies de digestió dels carbohidrats estaven-regulades.
• Canvis estructurals del cervell:amígdala augmentada (P = 0.002), mesencèfal augmentat (P = 0.002), ventricles augmentats (P <0,001), i redueix el volum de matèria gris-del cervell total (P = 0.010). La matèria grisa del lòbul-frontal es va reduir (P = 0.017).
• Canvis de connectivitat:La connectivitat estructural era més forta entre els lòbuls parietal i occipital (P = 0.001) i entre el lòbul frontal i les estructures subcorticals (P = 0.005). La connectivitat funcional-de repòs era més alta entre els lòbuls frontal i parietal (P no corregit=0.005).
• Resultat farmacològic:ketamina administrada a1,0 mg/kg, dues vegades per setmana per3,5 setmanes, no va millorar la puntuació de la ferida, el comportament, el pes corporal, el cortisol, la serotonina o l'oxitocina.

L'estudi proporciona un marc de traducció valuós, però s'han de tenir en compte diverses limitacions. La cohort SIB era petita, amb algunes comparacions de comportament i neuroimatge que només implicaven3 macacos SIBi3 macacos control. L'observació del ritme biològic només va durar3 dies consecutius, i la transferència a un entorn nou pot haver influït en el comportament. A més, els models animals no poden reproduir la intenció subjectiva associada a la NSSI humana.

Per al desenvolupament de fàrmacs, aquestes limitacions emfatitzen la necessitat d'un fenotipat estandarditzat, un seguiment longitudinal i criteris d'eficàcia predefinits. A Prisys Biotech, els estudis de NHP es poden reforçar mitjançant:

• Fenotipat conductual quantitatiu, inclosa l'anàlisi de vídeo automatitzada, el seguiment de l'activitat, la puntuació de la interacció social i l'avaluació longitudinal de la freqüència, la durada i la gravetat de la ferida SIB.
• Punts finals de translació integrats, que combina patologia clínica, biomarcadors neuroendocrins, farmacocinètica, farmacodinàmica, imatges basades en MRI-i anàlisi de biomarcadors de teixits o biofluids dins d'un disseny d'estudi controlat.

Aquestes capacitats poden ajudar els patrocinadors a distingir la variabilitat espontània del comportament dels efectes-relacionats amb el tractament i millorar la interpretació deEficàcia del NHPdades.

Aquest treball demostra que el SIB espontani en macacs rhesus pot servir com a model de NHP basat en fenotip-per avaluar teràpies dirigides a la regulació emocional, la impulsivitat, el processament sensorial, la cognició i els circuits corticolímbics.

Per als programes farmacèutics, el model pot ser especialment útil quan es seleccionen els punts finals segons el mecanisme d'acció. Una intervenció serotoninèrgica o de l'eix-d'estrès pot requerir un perfil de cortisol i serotonina, mentre que una teràpia del SNC dirigida al control executiu es pot beneficiar de la memòria de treball espacial, l'aprenentatge invers, la ressonància magnètica estructural i els punts finals de connectivitat-de repòs.

L'absència d'eficàcia amb la ketamina de -dosis baixes també il·lustra un principi translacional important: un fàrmac amb activitat clínica en una població de pacients definida pot no produir la mateixa resposta en una cohort de NHP que no tingui el fenotip corresponent-associat a la malaltia. Per tant, una selecció acurada del subjecte, l'estratificació inicial, l'optimització de la ruta i la dosi i el seguiment farmacodinàmic longitudinal són essencials.

En general, els macacs SIB espontanis s'han de considerar com un model d'endofenotips translacionals específics en lloc d'una reproducció completa de la NSSI humana. Quan es combina amb una quantificació del comportament rigorosa i una anàlisi multimodal de biomarcadors, el model pot donar suport al cribratge basat en mecanismes-i la prova preclínica-de-estudis conceptuals.

Zhang Y-L, Qiao Y-C, Ji Y-C, et al.Un estudi del comportament espontani d'auto-lesió i neuroimatge en macacs Rhesus. doi: 10.34133/research.0782

Per discutir el disseny de l'estudi, l'estratègia de biomarcadors i l'avaluació de l'eficàcia translacional, poseu-vos en contacte amb Prisys Biotech per personalitzarAvaluació de l'eficàcia de fàrmacs neuropsiquiàtrics del NHP i serveis integrats de neuroimatge conductual.

Contacta amb Prisys Biotech