Els oligonucleòtids antisentit (ASO) són una modalitat terapèutica prometedora l'eficàcia i seguretat de la qual depenen en gran mesura del seuabsorció, distribució, metabolisme i excreció (ADME)característiques. El seu comportament farmacocinètic està influenciat per propietats fisicoquímiques com ara l'estat d'ionització, pKa, hidrofobicitat, mida molecular i química de la columna vertebral, així com la via d'administració seleccionada. Després de la dosificació, la distribució d'ASO es configura encara més per la concentració de fàrmacs lliures, la perfusió del teixit, la unió del teixit, el pH local i la permeabilitat de la membrana cel·lular.
La química ASO té un impacte important en la unió de proteïnes plasmàtiques i la distribució dels teixits. Els ASO modificats amb fosforotioat (PS)-de primera- i segona-generació tenen càrrega negativa i s'uneixen àmpliament a proteïnes plasmàtiques, especialment a l'albúmina, que sovint superen el 85%. Per exemple, Mipomersen mostra una unió a proteïnes plasmàtiques d'aproximadament un 95% en humans. En canvi, els ASO modificats amb fosforodiamidat morfolino (PMO)- no estan carregats i mostren una unió a proteïnes molt més baixa, com el 6%-17% per a Eteplirsen. Com a resultat, els PS-ASO generalment mostren una exposició dels teixits més sostinguda i una excreció urinària més lenta, mentre que els PMO s'eliminen més ràpidament.
El lliurament sistèmic d'ASO segueix sent un repte, especialment per la via oral, perquè la seva gran mida molecular i la seva hidrofilicitat limiten l'absorció gastrointestinal i la permeabilitat de la membrana. Per tant, l'administració intravenosa i subcutània s'utilitza més habitualment per aconseguir una exposició sistèmica fiable. La dosificació IV permet una distribució ràpida a òrgans altament vascularitzats com el fetge, els ronyons i la melsa, mentre que la distribució als músculs, el cor i els pulmons pot ser més lenta. L'administració SC pot proporcionar una biodisponibilitat completa o gairebé-completa en alguns models preclínics, amb concentracions màximes retardades a causa de l'absorció gradual del lloc d'injecció.
Com que els ASO no creuen fàcilment les membranes cel·lulars per difusió passiva, entren principalment a les cèl·lules mitjançant fagocitosi o endocitosi mediada per receptor-. Després d'unir-se a les proteïnes de la superfície cel·lular, els ASO s'internalitzen mitjançant receptors com ara EGFR, GPCR i receptors carronyaires. L'estabilina-1 i l'estabilina-2 contribueixen a la captació hepàtica de PS-ASO, mentre que el receptor d'eliminació A1 està implicat en la captació de PMO al múscul. Un cop dins de la cèl·lula, els ASO han d'escapar dels endosomes per arribar a dianes d'ARN al citoplasma o al nucli. Les proteïnes de tràfic endosòmic com Rab5C, EEA1, Rab7A i lípids lisosomals estan implicades en aquest procés, tot i que els mecanismes de transport intracel·lular dels PMO són menys coneguts que els dels PS-ASO.
Per millorar el lliurament d'ASO, els investigadors estan desenvolupant estratègies com ara la conjugació per orientar lligands, àcids grassos, pèptids i pèptids que -penetren les cèl·lules. Els ASO conjugats de GalNAc-han millorat l'orientació hepàtica mitjançant la captació d'hepatòcits mitjançant el receptor d'asialoglicoproteïna, mentre que els CPP poden millorar la captació de PMO, especialment al teixit muscular. L'administració local també ofereix un lliurament dirigit a llocs de difícil accés sistèmica, inclosa la injecció intravítrea per a malalties oculars i la injecció intratecal per a trastorns del sistema nerviós central, com ha demostrat Nusinersen. En general, l'absorció i la distribució d'ASO es regeixen per la química, la via d'administració, l'accessibilitat dels teixits i el tràfic intracel·lular, fent que la comprensió farmacocinètica sigui essencial per desenvolupar teràpies ASO més segures i efectives.
